Ю.А. Овчинников - Биоорганическая химия (1128694), страница 121
Текст из файла (страница 121)
правило, просгагландинм ис иакаплиююшя в тклиях и органах а сноб циси вид», а синтезируются аиутриклеточиымн ферлюнтами в ст т н» биологический стимул и окааыеают свае дейстеие глаанм образом е непосредственной близости ст места образования. Исследоеание д <гттоЗ пр от»глин»пи д где тесно щрецлелись химические, бислс мче. скис.
фарыа слом ческие, медицннск»е и ца» е сельс схоэянстееиные асгмк ы, наглядно продемонстрировали сэме кисет» биосрганическои химии в изу енин слогкиых я»ленни живой природы. Исторический очерк. В 30 х гсдак нашега ст ле ии шнеколаг Р. Кур~ цюк и фармаколог Ц. Либ (США) сбнаругкнли. что а семен»о гкидкссти «лпвека присутствует фа тор, спсссбныи »навить сильнее сокращение илн рагслаб мнив глацких мы ш матки, а не. сколь«о псзхге У.
фон Эйлер (Швецие) и йй Гсльдблатт (Великобритания) иа ши, что при иньекпми киеотиым он не толька сти. мулирует пмд ую мускул туру, ио и влияет иа артериальное цавпение. Исследо аа хини ескую природу новог фактора, У. фси Эй. лер отнес его к классу липидав и пред»адил и»зев ие «прсстагландин» (РО), гак а считал, что он абра«усто» в предстательной гке езе (от лет. Ргсма)а) Успехи а исследовании структуры п(юстаглаидинсв ао нн связаны с именем ш поко с ученого С Берг- стрема. Блащдаря использованию таких методов, как прети»итон се распределе не, хр матография на бумаге, щзсвая хроматсграфи» и масс спекгрометриа.
С. Бергстрему у)ке к концу 50-х годов у»всеь еыщ щь индивиду» ьиые сов»и»ения, а в 1962 г. установить строение пераык трех прсстагландннож которое бьш подтвержден 1963 С АБР Г С Г 1 ' Г РУ УР анап эа. В 1965 г группами С. Бергстре а (Швеция) и Д, аа Дорн (Нидерланды) было установлен, что простаглаидины абразуютс» а результате ферменгагивно о кисл» ия аракидснсвой кислот.
Благодаря этому стары ю прес а ландины, препаратив с пыт ае ые путем биосинтез, стали л подоступиы для биологически и питании, что позволило изучить разнообразные аспекты их ф эиапогическо~с цейс«хи». Одновременно начались работы пс «им чес ему синтезу простагландииад значительный вклад в котср е »нег Э. Кори (США). В 1976 . групп м Д Вейна (В,иксбритаиии) и Б. Самузяь сена (Швеция) были сбнаругкены новые метабслиты арахидпно вои кислоты — простациклин (РО(,) и грсмбоксаи А.,(ТХАГ).
та к обладающие высекая биолагическои активнштыо. В пасто»щее время известно 10 типов прес агландинсв (А, В. С, О. Е, Р. О. Н, 1, 31 и 2 типа тромбоксан а (А и В) Все проста ланд ны именя цн«яо ге свис ое кольцо„несущее кисло родсодержащие фун«циснальные группы. Для гро бс санов карактерен тетрвгищзопирановыи цикл Прсстагланпины и тромбоксвнм арбоноаые кислоты, спдергкагчие в положении 15 аллиль. иую гидрсксильиуь. группу. В зависимости ст числа двойных сая зеи в молекуле с и подраздел»юге» иа три сер и, обозначаемые подстр ч ыми инцекс» и 1, 2 и 3. Для простагл ндинсв Р в дстрсчном индексе дополнительно указывается оифигурациа (и или Г) гидроксильнои руины при С 9 (рмс.
365). Проста лаидииы и тромбокганы —. весьма реакционнсспоссбиые соедин ниа. Некоторые из них, например РОАп РОН, ТХАч ре»- нрукц с аомпонеитами плазмы крови, в частности с а ьбумиисм, терял при этом биологии с гую вк ианпсть. Нипрстив. РО1. стабилизируется альбум иом. Х мическая нестабильность проста ле динов и тромбоксанов связана с наличием а их ш ильной гипроксильисй группы, которая срианителыю легко зпнмернвуется, о исляегся или спцепляетс», что приводит к потере активности ссдержащик простаглаидины лекарст иимк препарагав. Синтез простагландинов с природнои ю гфигурациеи всех хирагьных центр е м скулы является сл жной задачей, В первых рабюта получалис рацемичес ° соединения, ио впоследствии бы ли разработан стересспецифичесии схе ы синтеза, приводящие Грос а, . л» гро П с, П ' грею к ч Птзг.
:;»,-,.Р„~,';~~ С т «(э Ьщ)Г Н Л а» ) Н зко о еку ярн е б ор ул тор к опщчесхи активным оростагландинам, например ссугцестзлениый Е«Кори синтез РСРп имеющмп 5 хиральнмх центро« Из циклопеитадмена («) «анструируется ц «лическая часп, молекулы, «старая содер «ит функциональные заместители, «аректерные дая РОР,.„» реакционноспособные группы, необходимые для наращиаания бокоиых цепей. При этом строго «онтролируется «о«фигу рация соэдаеаемык хнральных центров.
Обраэощюииесн антиподы раздеяякпся кристаллиюциеи с ( (-)-эфелрином Сиитои (б) (т. е. ключевое иранец)точное соединение, е котором соэпаны реа ционнсспщюбные группировки. необходимые для последующих химических прекращений! с природной «оифигурациеи «нральных центров превращается в альдегидолактон (е). и по реакции Виттига а него вводится одна нз двух злифатичес«их цепей с образованием кетоиэ (е), В лакюне (д! с !55-«оифигурацией дро«сильной группы по реакции Вмттига доетрйи«ается егора» цепь и затем удаляютс» защитные группи.
Ключе зя стадия другого подкода к синтезу прост«гланд«ноев конденсации циклопентеноном го синтона (а), гюдермащего пзтгь ную верхнюю цепь, с медь-орган ичес«нм реагентом, вводящим нгпкиюю цепг. П» этой схеме а СССР синтезируется ярепарат «Допростоне, прелстааляюп(нй спбой стабильный аналог РСЕ, (Я. Ф. Фрейнс,К.К.Па цкй!. с сн Рсха К:. Нз ! О ОН б."Х:. сн О" сн ОН тха- сн ОН г'сц гсс, б .К.. г сн сгг Рсе, Роет ОН С,.
сн сн ОН гсг гсс ссн О ! с~...,,.0:. тки, Проста «'вили ы ро бом люи Леи«о рие он — С~ сн, ОН О„ РОР « Таким об)юзом, полный химический синтез ие тгыь о позволяет ппдтеерднть структуру простагландинов и делает их коммерчески доступныыи, ио такие открывает широкие возыох ности Лл» получения аналогов. Простаглаию ны широко распрастранены в животном мире. У нлекопнюющих оии снитеэируютси приктически ао всех «лет вх, за искиючсниеы вритроцнтов. неожиданностью была пбнаружение в 1969 г. большого «оличества мсгилового эфира вцетата простагландина Д, е юргониеэых «ар«плах Р)ехвига Ьоюолыйа (А. Вайнкаймер и Р.
Спрв тине) . При автолиэе биомассы эстеразь> «оравлов быстро гидролнзуюг этот диэфир. Обраэующияся РОДг является весьма ценным игкодныы продуктон для получения природных простагландинов н их аналого« Высказано предположение, что РОАг и ею производные зашищанж кораиловые полипы Р. Напиипайа пт поедания хищниками. Простагланднмы найдены и у щзугик морских обитателей. Так, в л саули«но-кишечном тракте кошачьей акулы (ТгюИ« зсу>ба) содержание РОВ составляет 2,5 ыкг>г сырой ткани. В хюрских беспазвоиочнык был» обнаружены пржтагланцниоп»- дпбиые соединения, также сиищзируемые из арахидоновой кисло ты> в кораллак С(ати>аг>а юпйн найдены «па«уланы (1982--!983), в Те1сио пие( — пунагландимы П985).
О ООСН, с сс,н. >.О о« т. н' з. ои Ь к> о н, в сн,ос>Ь з (сн,оэ)о >. сн, -сюа ). в;>.и о о С ( > Ч ' Ои Он (Ь> «у д а ы О .ф () СыхОСН ОССнз 11 ю 'З' > (Сн)люси(сн>,сгю н, О О Сведения о пали ~ин прпстагланднноа а растенияк протиаоречи. ем, и ээмо» но. что в растениях рщ регуляторов такого типа наполняют другие гидроксипрО звонкие л ирнмк кислое. щзо осу яр ~е б ора у .я орь ососн* Пр с юх р Ь«.
ны участвуют в ре уляцин мн гик функций организма. В иекотормх случаях они дейстауют как синергисты (так, РС) . РСЕ, .н РСС. ннгибируют агумг цию тромбоци тоз), е друщк . «аляются нтагонистам (РС(, расслабляет арте рии, е ТХА: с р щает). Простагландин беспечиваю иормальи е течение физиологичсс их про (сесна. Та, гемостаз зависит от спотношения мелду трамбоцитарным ТХЛ, и эндотелнальимм РС) . Простагландинм Е, Е,. амны д. я нор а. ьного функционироеан я сердечно-сосудистой системм плода но ерема беремс сти.
Видо синий син ез прост ндииов играет сущест еииую роль при рода РСЕ РСЕ поцаа ют секрецию мелуд чного сока и, по-вндн му, слу. ат нрирадиммн ц топрогектора н. Простагл гщ ны ре у ируют тонус сладк мышц, з т м чисщ сосудоа, нг)мют каленую роль а и ддер» внии мунного ст туса Орган зма могус блокирпеать фун ци не отормх иммуиокоипетентнм клеток. Разаити миогик патогюгичип х ссстовню~ организма текле саяэаио с действием простагландинов. Восле ения, бронкивлымн астма, опух леамй р ст процессы, ггщ простагландиим являются однмми из лаанык аффе торов. Так, РСЕ, обладает мощным пирогеинмм деиствие . Пр дпала аетс», чтО Он ке действует ка модулятор мет стазироеани» ра оных клеток, стимулируя про- В цесс.
Вс, что из естно сейме о простаглаидинах и трэмбоксанах, поэяолжтсчитать нх *сщркгпрмонами Вто «Оиткер «лается ассьм высокой активностью, зарем«тр ро аннан е опь так ~п тяго. Простагландинм кмз кают вмс к сп пифичнм эффекты в к нцентрациях 1В ' ' ПВ 'ЬМ. что на несколько порядк в пиме их содерп»- ния а биологических л идкостях. Способность простагланднноа спахивать действие з столь низких концентрацияк дает асио ание рассматривать их ие просто «аы локальные бнорсгулятерм.
но и пгк циркулирующие гормонм, н обходимме, перо»тип, длн регуляции функций коего ргаииз а гии его мдсльимх органов и тканей. Количестщиими анализ прастюланлииоа в биологичьских обрззцак предстааляет собои оч иь иепр ктую задачу нз-за их инэ ого с дер~кзвиа (1 — )ЮВ пг)мл). Наиболее часто исппаьзуются методм радионммуиного анализа и хромато-масс-спектрометрни. ПО. следнии метод требует предпарителм ои, передке очень трудоемкой подготовки образца с цельна получения летуч х, легко летектируе- ко ). Просапа л ы ! тро бо!са Леп«о р е НО О..
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
