Ю.А. Овчинников - Биоорганическая химия (1128694), страница 117
Текст из файла (страница 117)
Р,, у аР« б 6 е . б ° Р Р Р л г 6 ( Р Р,г- к ' ! 6Р' Фй"'"Р ФР .С РУ ..Р.н ° . - ° ° ° РР . а В связи с распространением реэистситиых штаммов миирооргаиизмоа пенициллины С и у в 70-х ища х утрзтнлн свое оракчи час кое значение. К атому времени были разработаны методы бмрментатнвиого н химического расщеплении бензилпеиицижзнна до б-амиио- пеннцнлюаовои кислоты. Пут«ы ее ацилированив было получено значительное число различныз полуспнытическнк пенициллинов, инеющнк большую актнаностт и устоичивость «Р-лвкитнлзам и белес о~иронии спектр действии. Некоторьн из наибс. ее првктичыки еаынык пенициллинов приведены в таблице 26. свелинк 26. В 1961 г.
из зкстракта микроорганизма Серда1онюг1пш аегешопшгп Е Абракам и Г. Ньютон параду с *нипиллинами 1Е авшелилн навин антибиотик — ггырнтогпнрин С (табл. 27), Этпт антибиотик нс нашел широкого применени». нс на его основе был синтезирсаан рад произесднык, обладаюшик а гиаиостыо по отношению н рези.
т Ел«к 1' Нчз о олв угар ы б ор гуп торы СО Н СН ОН1н г ° 1 ~т~, с сьн и Н 'НССН $ О ",1 7.. 7- СО« СНтОН ! Нс ~" 1 '7 — я 1 н м * СО Н - ц-~ О О г а З ~~ ЗГСОСНз О й й ЗГ Ч -.НСОСНт С й-5~ Юь ".НСОСН сг О стентиым Лля пенициллинов штаммвм грамполомнтельных и груд. ных грамотрицательнык бактернйг среди ннк наиболее интересны цефазолин. цефацетрил и цефаг шр. В пешюи половине 70-х псков из актнномипетов рзлл Вггерго. гнусе« аьщелены 7- гокснцефвлосаарины, цефамнципы, наиболес цемными из «старых яадиютс» цсфамицнн С н его производное цефакситин. Кроме стенных уме шшссич "скимн Р-лак«киных антибиотиков.
содермаших бицикаическне системы аенама и цефема, а середиме 70-х голов в реаультате использошния для скриниига суперчувствитсльиык штаммов Ршцйо о аьаегцшпоиг и Е. со!г был обнарумен ряд цримципиально новых антибиотика зтого тиса. д.
Бр«ум выделил «лввулановую и оливзноаую кислоты, а Д. Кахан нз Я, сап1еу» — новый вышкоактивный антибиотм» широкого спектра Леиствин тиенвмицин, имефщий, «ак и олнвановаи кислота, вне цикла ат м серы и ротнаоноломную пемициллннам хиральшкть центра б. Япомскне исследователи описали высокоактивные антнбтютик» аспареноммцимы Д .
С из Б. гой попепыь. Накомец, выаснилосг что и »»лугано бицнклической сзстемы не обязателыю для про я минна Р-лаке»иными соединениями биологической активности: твк, в 1975 г. был оп»сии антибиотик но иранц Л 19»! . — оноба , н р р сульфазецни. Механизм д йстш й-лаке»мин« агпибиотмков состою я попавлении смитеза ба тернелыюй «леток» й стенки. А а .ааа;н сн,=с» ' Саан аа на а Ф! ! а с у и Ф а н-(его,-( -а 1 "а а ~ ~".н .а —".-.О -а — О7 1н аан, а.
~ аан Р У < Ннзиомолекуляр ыа 6 орв ул шр В Р У ЕР У У Р РУ УР . . . У Р « У Цннлосермн ся< и р <зн вм '< д О Н,С ! у. <си,у,с иом с=н со сн Н.С н" СН н„сФ "со,сн у нн у сном <н"у Н НН НН вЂ” — О. НН- СО СН о В настоящее время доказано, чга ииклооурии подавляет активность двух ферм'итон, участвуххцнх в синтезе леигидилгликана «жчочной стенки алвнннранемазы и О-аланил-О-аланинсинтетазы. этот антибиотик был кнервые выделен в <955 г.
нз Улгер<аюусез огсщдзсещ н некоторых других актнномицетов. Он обладает довольно широким антибактериальным спектром и относительно низком токснчностью лл» животных, ио у лкюеи часто мзэынзет нарушения деятельности центральной нервной системы Поэтому ни«истерии применяетсн в «химике довольно редко и только Лля лечения тшкелых и «ронич скнх бюрм туберкулеза лег нх, «опм уоотребле. ние других ореиаратов окаэь|ааегсл безусишоиым.
Строен е циклосерииа установлено «имнщскими методами н лодтаержцеио рент<еностру«турным анализам. Одни иэ первых синтезов цнхлосернна осущест ле» в <956 г. Н К. Кочетковым. М. Я. Карцеве им н Р. М. Хомутовым. Тетрациилииы Тетрациклииовы ! б-лактамнм» па ш тэг и гв х и' и' н и(сий и и я о! с и л! :э сон' ои а но о е антибиотиии эанимвют «торос месю после пратс клинического применения. Они юэсокаактианм прогна грэмположительных и большинства грэматрицательных бактерии. риккетсий и микоплаэмы и применяютс» для борьбы с пнееманиеа, диэеитерией.
коклюшем, га арсен, бруцеллеэом, туляремией, сыпным и возвратным тифом, холециститом, менингитам и другими инфекционными эаболомниями, л также ги йнымн ошю» пениями а хирургии. Переца тетрациклнномэй антибиотик хлортстрациклии (вурео. мнции) выделен 6. Даггшром в 19ЯВ г. нэ Бггер(ошусеа ею сабы!епэ, в !950 г. описан акснтеграпиклин (террамнцин) иэ б. ппюэеэ, а позднее в\лучен (как каталитичесиим касстаиаалением хлоргетрациклииа. тпк н б осинтеэом) тетрациклин «остальные б природнык тетрациклиное (табл. )й).
В отличие от У лактамиых антибиотиком поиск палусиигетиче. Ских аналогов тетрациклиноа оказало» малоплодогворным, а настоящее время ограниченное применение иахогшт только некоторые соединения, из иик наиболее интересен мнноцихл н (табгь 28Б С роение пераых гетр»цикл«ион —. ауреомицина и террам инна устаноещно з !952 г. з результате сложных хи ми кскнк исследований, н полиениых большой группой американскик уч 'иык зо глаае с Р. Б. Вудэордом. Позднее полна» стергохимня этих антибиотиков и подтаермдение нх се росии» полученм ренттеиоструктуримм анализом.
722 Низко олеиулерныа б орегунюорм г о. с .соси т н' гмюн ф м 4 э. Он ь со, О О От О ~ О сн и эьг ею т он 3 гю, ПИ) ОН О гцсн 1 ОН Н Н2СНВ, СОНН„ ОН О ОН О ОН О* О ан с,н.сн гм © с у о Уси м х хн кое бнмг нэпразлены нэ осуществление оолнопг синтеза тетрациклнноз. Первый си пеэ тетрациклинв я полиси а СССР под рукоаоцстеом М. М. Шемякина и М. Н. Колосова а арбу г. Исюэдным аещестаом послужил югмтн, преарангенный диеноаой конденсацией и дальнейшей мод фикацией зв О стадий н днендиолон. Конденсеци» последнего с ннтроуксусн м эфирам, депщрэтэцин, аюсстанонмние и защита аминогруппы приеели к. соогаетствующему эфиру, который после мсгмлирозания фегюльно о гилрокси а и омылени» был ацнлнровзи, После циклизации полученного ссединени», синтия защитмых групп, мегилиро»анин, последующих кат»литического и бютокимнческого окислени» Н гидрироеаиия образовался рацемичсский тетрациклин.
а е р гюи ): л г«м» нкогн. Атбогг« сн ,.~у а;, ' ~т"-' ';- ~-'ЖЬ '- 6« о «лог ггм о о ) и «лог ' он с ои е :)В Меланизм антибиот ческого действия тетрвциклииов ло настоящего времени око чвтельно ис установлен. У«ге а )О% г. бьщо по «аз«но, что «порте рвцикли» является специфическим ингой тором синг«за белка у бюрйу)ососсщ «огана. В нвсгоягдсе время известно, что тетрациклинм в присутствии ионов кали» и магния образуют прочное комплексм г): ) ) «ая с )08 рябо ома а про«арно»ов, тв« и с 808 рибосомамн эукариотов и полностью бло«ируют синтез белка. Канкретньн г иц сии дейст«и» тетрацикл нов-- 808 и 408 субчас ици рибюсом. в т чике - и«участки вкцепториого се«зи:!,) ', 'на«на аминоацил.тРНК (А-цетгтрм) )см.
с. 425). Взаимодейспме У ' тетрвциклинов с р босомами )н гюлисомами) обратимо, и зто обусловливает 6)ктериостат ческий каре«тер ик акч виости. "';.; ~ — ~.~.С.'" — '~~.~,,~,'..'- 6 6 о 6 о о ~4~- 2 .-...й~ Стрептомнцнн н другие амнноглнкозндные антибиотики Н »О тюку ер ьм По широте клиническою применения группа антибнатиковаминогликозицаа занимает чегеерпм еста после р;жктамов, тетрациклииов и неполиенавых мвкролидок Стрептаиицин, обнару енный е результате пцктелыю сцченироваииОй программы понсяа преО»рвтов, активных против грвмотрицательиых бактерий.
оказался ервым эффективным антибиотиком дл» лечения губер, кулезв( параду с дру и н аминоглнкозицами аи используется так» е для барьбм с заболеваниям, ямзьшемыми различными вилами ршш)опюпаз и Ргомцз, а и огда твк е ягекопгусск и Б!арйуйзсоссцк н*!" ин Ом О ггО Ом СНО м! НС О Но Нес О м)х:) !г Н Дмииагликозиды — многтмислснное семеисг во агпибнатнкоа, охватывэккцее более (йп природных соединений, пролуцируемых мик роорганизмами родов $!гериипусек, Мжгогеапаьрога и Вемена, в также большое число палусиите.пгческих аналогов. Нх объединяет наличие в молекуле одна а из шесп членных «врбоциклическик вминОсп ртов (аминоииозитав), глнк зилироэаниых одним ли нтск лькими обмчиымн или специфнч «кими аминосвхарами.
На следуюшеи странице приведены некоторые амина ликазициые «итибиотик, используемые в настоян!ее время. Несмотря ил ииыисивнос изучение, механизм мйспмя амниоликазилных аитибиотикок полиса!ъю е установлен. Стрептомицин нрисутс вин ионов магния прочно связмшетс» с )бб убчвстицами р босом прокариотов к совсем не действует и» рнбосом эукариотов Ею мишень — рибосамальнмй белок В(2. а в процессе связы.
нани» участвуют белки 53. Вз, б) и Б)4 (см. с. 40! ). В резулыите взаимодействия стрептомнцина с рнбасомой проискодит инпгбирование нипц вцни полипютидной цепи а абразовавшнхс» ииициэторных комплексах. В бес»легочных системах обнаружена также способность стрептомицннв иидуц ровать «ошибочное считываннсь генетического «ода (главным образом пиримилниовьж оснований на 5'-канне и в середине кацапа), но этот эффект, по-видим му, не связан с е о бактерицидным действием.
2(лв другик аминоглииаэилов (иепример, квнемнцииа», иеомицинав и юнтамицинов) по. казана существование па «райней мере »Лук участков с взывая н, Алг бноп и О ОН Ы П«Г «ОН Сыт"Н л,л в «н СЫ*Х' Н О НО МН«г ЫО~:~ ~~р ОН НН ОН ОН и» * ин, он н сн.сн н ,А ОН НН: СН, Н нгс СН Н СН ОН СООГ!СН.ГНН г ан Применению аминогликознлов орел«тот»уют три глааиьы обстовтельстаа. Во-первык, ои» очень гидргфильны и плохо всасмваютсл при приеме внутрь, есщдстаие чего пригодны в основном только для парентерально о применеии». Но-вторых, онн сильные «ллергеим.
а также обладают повьпщ иной н«проток еичносгью, и их применение мото приводит.и нарушению шстнбуляргюго аппарата одиинзкоторыкшхщтывштбелок Еб уббсубчастиц Е сов ага «е способщшть намывать ошибочное считывание, оеобсмио т рминирующих кодонов. Спекгнномиции, вероимю, ингибирует шшн из первых этапа траислокации. чем существенно отличается от других «минпгликоэило».
Длн проявлени а тн ам могли азидо важен также мех«и«гам мх проникновения в «летки-мишени. буцучи заряженными и очень гидрофильными, антибиотики ие могут проходить через мембраны путем диффузии. Поэтому они «научились инду. цироищь систему транспорта вол«аминов, необходимую для ормвльного функционировании трамом цательных бактерий, и про. пик«юг в «летки с помощью пермеаз сперм«дина и путресцина в результате акщнного транспор в.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
