Ю.А. Овчинников - Биоорганическая химия (1128694), страница 118
Текст из файла (страница 118)
н глухоте. В-третьих. имеют место ш роков распространение и вьиокая частота по аления усто»чивых штамма патогенных микроорганизмов Н» ко о еккл»В.м» 6 оре у, юорьг Пуроятнцнн (сн,) .Г'., ) О нсмн А — А,— сн сн зсн, \ РНК О ! О=Р -Ф нн ОСН пп ° ч Орели ннгибиторо риб сомальнща синюха белка особло внимании засеумивает внтиб атн пуромицин, имделеннми е )952 г. из ультурвльной х пакости 3!геркяпусез а)бо-п(йег. П)ромин»и вкт вен против ряда гранич»од»тельных и грамотрицательных бактерий, просгеияих, остриц, ленточных гхистов и некоторых элокачествеиных опухолей. Были предприннты попытки использования его ндя лечения трипаносом азк вмебиаза н опухолей, но, по-нилимому, он слишком токсичны вля ирокшо клиническо о применения. Пуромицин прелстввляет собой 3'-деэокси-3 -«мино-н-лкметнл.
аленоз н. а и и)юван й по 3'.а ру и с» ю О-м«л тирозина. Структурно оп очень близок концевому фрагменту аминаацнл-тРНК, ио благо»ар значительно еньшему об»с у быстрее саязываетс» с * иноац льным (акцепторным) участком 565 (ил 663) суб юстицы р Весомы. После ац роиания связанною пури мнцнна по амимэгруппе пептидилтрансферазой образующийс» формнлмегиоиилпептилялпуромицин из-э» отсутствия кодон-анэикод нмив взаимодейстаи»мгиов'нио отнтеплхетс»от рибосомы Пуромининова» реакци»» открыта Р. Траутом и Р.
Монро в )964 чрезвычайно широко исп льзуется в биохимии. Дл» ге иром ения необходимо наличие у анеле ов пуромиц иа с-конфипрапин и ароматическом кельн» в боковой цепи. Отсутствие избирател носмг пуромицнна по отношению к рибосомам про- и эукариотов, очевидно. обьясняе его довольно высокую токсичность. Хлорамфаннкол Этот витибнотих ммрвы«выделен из иультуральиой мидиосзи 5(гер!ощусез телес 4»е и 1947 г., через два года установлено еп! строение, а химический синтез осуществлен почти одновременно в США и СССР <1949 .195О).
Он представляет собой О-трсо. (п.ни!рафе«ил)-ддихлорвщтиламино-!П-пропав»ион, и «се три его возмоыных июмера практически полностью липины анг биотичесхих свойств. Хлорамфенмиол ах«зал-» первым препаратом. ахтивнмм против рихх«тснй. Он подавляет зв»» е мно ие гулмотрицательные и не !орые грамполомительные бантерин н эффехтнвен при лечении брюшно о тифа инфехци», м»зываемых Наепюрщйнз )пйчепзае, КМЬ»м<Ь рпеншоп(ае, спирохетвми и сальмонеллами, в особенности устойчивыми х другим антибиогихам.
Те(мпевтнчесхое использование хлорамфенихола ограничивают аллергнчесхие реавции и редине, «роисходнщне тельно у аднащ из )ОООО— 999 МЮ больнмх, слу ми нарушеии» эритропоэза в «сотном мозге„ хоторые при высо»ой нонцентрации антибиотнив в прови в течение 1 —.2 недель могут при«тощ х смерти Благодаря относнзельной простоте строе«и хлорамфенинол, л и дру р ти щ а б «,пр вводится в промышленных масштабах полным зимич«спим синтезом. По адно» из используемых схем стирал переводят в ьлючевое соед ивине -- п-нитроацетофенон, «оторын бромирунп и «злее действием уротропннв превращают в амин < (). Полученный из него »пил»мин (2) гид!юхсиметилирую» и восстанавливают па Меер« й.
ис! О- = -С ... -С ! ноно ! э, он=он, -- .м с н — ~ ~Р)-сосн. —.ю- осн — б г — сосн,нн,.нс(-я з н ои з (сн,),н„ 3. гс! он н ! г ! ) 3 (» то),*! l и нНХ (3! (!) х сосне(, <е! хи ну .. П ннлорфу - Верлею до рацемичесхого соелинени» (У), последнее либо пр мо используют (под названием синтомицни для неру!хини! применения), либо гицролизуют до амина (4), раз.
дел»юг на анзиполь! и агпичесни »»тинный О-гр'о-вм н вновь ацилируют дихлоруисусной »«слегой до хлорамфеиииогм. К 99-м годам было синтезировано иесхпльхо соз н различных «нала вв х.юрамфенииол» и зучена зависимость нх анти«нос!и ат стрсени» (М. М. Шемяхнн и сотр.). Х боще ахтиеимх. чме хщрамфенииол, веществ ие было обнару;иена, эти исследования омзщггнсыюлезнмм при у аио ни е вн зма биологиче го деиствия антибиотик» В последуюн(ие годы получено несколько вь.с а »логов хлорвмфениколв, среди которых сейчас и»копят пр сивине епг стеврат (5) и пзльмитвт (6), лн ~енине горько и «куса и гндрол зующиеся в орган зме до нскодною антибнотнкв. )эв сель сукцнивтв (7), пригоднв» для и ьекцнй, н тивмфемикол (тг оцнметин).
И зко олеиумрные биорегуля ор ~ см, го г1 н с! о г у ш но,. гв) гя е с. сю е.с„гы О) е.с хюсоиа Особый интерес вызывают также две неценно полученных кето. аналоге (8) и (9)г во-цервы». они сохраняют юесокую активность вопреки отсутствию в маюкулвк считявшейс» ране обязательной О-трео-конфигурации, е во-вторых, лишены гидроксильных групп, благодаря чему реэистентиые к ююремфениколу штвммы м 9- орг»ниэмов не могут их инактняироветь посредством О-вцетилировяння. Основная мишень деиспгня х.юремфеникол» вЂ” белок 1.16, компонент пептиднлтрзмсфервзнои чести вкцепторного участке 505 субъед ницы р босомы, я те»же блнзлежви(ие белки 1 2 и 1.27, при нявлелащие пептилилтренсферззиому р-центру, н белки 1.24 и 56 (по лругим денным — белки 56. 1.3, 1.6, 1.14.
).25, 1.26 и (27). Будучи свяюниым, х.юрямф«никол препятствует взвнмодейст ию по. следи х двук нли трех нуклеотнцов вмииоацильного «овце тРНК с р Весомой тем свммм подавляет ее пептидилтрвнсфервэную вктнвность. Действие витибиат кв на 705 рибосому обратимо. е при. чиня избирюельной токсичности заклю жется в полной неактн»иосчн по гн ошению к 605 рибосамам. В то же время хлорзмфеиикол способен ззтрвгмветь рибосомы митокондрнй и хлороплэ.тов, что. вероятно, является одной нэ причин е г токсичности дл» млекопмтвющик. Эриуромиции и другие маиролидй) В и»сто»шее время известно песком ко групп антибиотиков, содержапюх в своих молекулвх мвкрзциклическое вктонное «оль. цо. Среди них - неполиеновые мвкролидм, занимающие одно из первых мест в мире по широте клиничесн:ио применения. Оии пюнгуцируются лучнстмми гриб»ми В(герюшусед проявляют вктив, :5' несть против грамположительнмк бактерий и микоплвзмм н пракзмиески неактивны против грэмотумгштельных бв зтрий.
Известно бол«е уй ашнбиатиков азой группы. Квк правило, оии продуцируются е «иде сложнорвзделасмык комплексов, ондер» ашик до Сй ко понеиюв. Со структурной тонки зрения макролидные а нтибнозики12н !4- или !б-гленные лактоны, содерлшо!не рид алкильньо и идрокси рупп, притом оас ь последнии гликозим рована. В меди пине наиболее ширака используются !4- шеиные макролндм зритромицины А--О и олеанломнцин -. н !О-цмнные: лейкомицины. спирамиоины т лозин.
СН, СН НО СН ыгс!,! СН н,с СН, НС Н СН. НО Н,С к аг нее ь конон, вре,тонн о» а СН. СНО сов !сонз СОЕ! А н» а н, к сос,н, л сн, н н с.о, .к,. сн, н с,н. нс' з-о. н о ло,гу тсн Ь н н г н о Н зк о»ект яреме 6 орет»оры СН, -С,Н, ОН Н Н„" Н,С НО ' Н сн, НО' Н,С г Н О Н НгС Н ОН слоям «и л з.сн, Термин мвкролиды был предлогкен Р. Б. Вудвордом (1957). Уствноввени» структуры и стереохимии первых макрплидов выполнено в Я). -60 х годвк рне а юрга ической хн ии. Успех работы в значительной мере связан с исследован ями П. Уайли (аритромицинм), К. Джервсси (эритромипииы.
мгтими они), Р. Поля и С. Челкщева (спнрвмицины), В. Целмерв (олеандпмнцин), В. Прелою (кврбомицины) и особенно Р. Б. Вудюрда (олевидомицнн. магнвмиции). Позднее структуры больш»истаа мвкролилпи были подтверждены ренттеиоструктуриым анализом. В последние гады не только продолжается выделение и структурное зученне но ы» макролидоа, ио и разрабатываю!с» потные сгересспецифические синтезы этих стереохимически чрезвычайно ело;кных соединений. днтибактериальиые мвкролилы обладают Вахтер пствтическнм дсйстмгем. хотя при больш х концентрациях и могут вьгзыщть гибель чувствительных клеток.
Все они связываются с 505 с)бчастицами 705 риб ком в соотношении Н) и совершенно ие реагируют с 805 рибпсамвми «укариотоа. Участк связмзании зр тром цнна и «лорамфси кола частично перекрыв«юге». Детальные исследования показали, чп зритромнцин, пс видимому, взаимодействует б п 1 15, п рыа ив оди ся а Р-ц игр» рибо омы модулируег пептиднлтрансфервэную а тивность белка С!6, способно и специфически с «змваться с «лорвмфеиияолом. Вероятно, зр«Ч» мицин препятствует правильному вэвимодсйс вию пептндил-тРНК с донорным участком во время траислоквции.
Ои обычно связываетси с рибосомами, содержащими короткие пептнды или уже освобдившимися от них. и буквально «замораживает палисомы, останавливая биосинтез белка. а * . е г пей Рс т х вг-т г . еззг. АНСВМВЦРОЛИДМ !сс Н Н СН,О Оае ОН Р! г Я Е' Сноюн«.н Ра е' н,«".Нс .- сн гш! ««т осн, ее-а н а. - ! я*. н. е".сн,.э'.-е'..Осн, Первые рнфамнцины получены в Италии в !959 г., а их структурное изучение, включая стереохимию, завершено в !973 г. В. Опполы!ером и В. Прелатом, которые и предложили термин аисамэкрогмдм .
Стргжни* осыпаны~ внеамзкролидов ооитверждено рентгеноструктурнмм анализом. Ангвмакролнд» ивдпалингнюй группы обладают высокой зктиэнсстъю против грзмпгможительных бактерий и мусоЬасгеппю гпьегс«!опт, а рифампицин яеляегсв в настоящее время наиболее зффекти«нмм антибиотиком для лечения туберкулезе. Гольда«амин«и и мвкбецин ! под«алеют рост бактерий, грибов и простейюих, а лля других бенголънык знсамакролндов характерна высокая противоппухолеван «ктивность. Механизм действие ансама«ролидов уникален.
Они подвал«юг активность ДНД-зависимых РНК-полнмераз из «леток бактерий у этой группы антибиптиютв биологическая активность связана с подавлением биосинтеэз нуклеиновых кислот. Характерной чертон химического строени» ансамакролидпв' нелвется наличие алнфатичеекон лактамной цепи. «оторва, как ручка «орзины (от лвт. апм — ручка), связымет ава неемехгных положения «афтали. нового или бемюлъг!ого кольца.
Наиболее «ажиые представители первой, нафталиногюй группы- рифамнцинм В и 59, в также полусннтегическнй рифамоиции. Во «торую группу эходвт гельда. намин«и из В.Ьудгпвеоргспэ тат. яс!дапнг и макбецин ! из Носагфа ар. и северо~сино ие взаимодействуют с РНК-поли еразами млековн. таюшнх. Конкретная мипшнь нафталиноаых ансамакралндов— В-субъеднницы фермента, с которглми пни образуют песнь прочныс некошглентные комплексы. мз-за чгэо нарушаегсв образоюние второй и третьей фосфод\глфирных связей в РНК. Вензольные ансамвкролиды ис прэиеляюг избирателъной токсичности в птношении бактерий. но нвлнются псрспективнымн лекзрстюнными препаратами прогна прсшчейших и злпкзчественных опухолей. Интересно отмстить, что в В-субъсднницс РНК-полимеразы имеетсв текже участок свнзыюння другого специфического антибиотика-иигибитора .
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
