02 - (2004) (1125801), страница 10
Текст из файла (страница 10)
8.8. МЕТОДЫ РАЗДЕЛЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРОВ Операции разделения рацемических смесей на составляющие их оптически активные компоненты называются рапцеплением. Если хотя бы один энантиомер удается выделить в чистом виде, расщепление называют полным, в противном случае говорят, что произошло частичное расщепление, т.е.оптически активное соединение содержит примесь второго энантиомера.
Отношение экспериментально наблюдаемого удельного вращения вещества, полученного путем расщепления, к удельному (абсолютному) вращению чистого энантиомера называется оп- тической чистотой (р). Тождественными оптической чистоте яв- ляются понятия энантиомерной чистоты или энантиомерного из- бытка (э.и.): 8.5Л. РАСЩЕПЛЕНИЕ ЧЕРЕЗ ДИАСТЕРЕОМЕРЫ Этот метод до настоящего времени использовался наиболее часто.
Если рацемическое соединение содержит карбоксильную группу, то можно получить соль с оптически активным основанием. Если же рацемат содержит аминогруппу, то можно получить соль с оптически активной кислотой. Допустим, что оптически активный реагент (в данном случае основание или кислота) имеет (5)-конфигурацию. Тогда образующиеся соли будут смесью (А5)- и (55)-диастереомеров, в отличие от энантиомеров их свойства будут уже различаться: (Я, 5) — -в- (Я) дробная кристалл изаши (5, 5) — (5) и. д~ + (5) — е» рацемат оптически смесь диаактивный стереомеров (5)-реагент чистые чистые лиастерео- энантио- меры меры В принципе для разделения отличающихся по свойствам диастереомеров можно использовать разные методы, но на пракгике чаще всего применяют кристаллизацию, т.е.
используют различие в растворимости двух диастереомеров. В настоящее время все чаще применяют хроматографические методы. На последней стадии из соли выделяют энантиомер. Подбор реагента для разделения данной рацемической смеси производится исключительно эмпирически, так как каких-либо ьо [а! данного образца 100%, (а) чистого энантиомера Š— Е" э.и. = „. 100%, Е+ Е* где Š— мольная доля энантиомера, находящегося в избытке; Е*— мольная доля другого энантиомера. Любой процесс получения оптически активного вещества из оптически неактивного предшественника, в том числе и расщеп- ление рацемических смесей, называется олглической активацией. Об- щим принципом всех процессов оптической активации является со- здание в той или иной форме диастереомерных взаимодействий.
теоретических предпосылок для прогнозирования различной растворимости диастереомерных солей не существует. Для разделения рацемических кислотных соединений применяют природные оптически активные основания, которые называются алкалоидами, например бруцин, эфедрин, стрихнин, хинин, цинхонин, морфин и др. После проведения разделения их регенерируют и используют снова. Однако эти вещества сильно токсичны, и поэтому их стремятся заменить синтетическими оптически активными аминами, например а-фенилэтиламином.
Таким путем расщепляется рацемическая 3-метил-2-фенилбутановая кислота: СООН СООН РЬ РЬ Н + Н Р)т + Н Хнз— СнзМез СнзМез Ме (Я (Я) (1?) рацемат (о, Я)-соль — ~. смесь диастереомерных солей (о, Л) и (Я, Я) (Я, й)-соль Для разделения рацемических основных соединений применяют оптически активные кислоты: винную, миндальную (а-гндроксифенилуксусную), аспарагиновую (аминоянтарную), глутаминовую (а-аминоглутаровую), камфорсульфоновую ()О ) и др.
К сожалению, различие в растворимости энантиомеров редко бывает достаточно велико. Для того чтобы осуществить полное разделение в ходе одной операции, обычно приходится проводить многократную кристаллизацию, что делает разделение длительным, трудоемким процессом. Если молекула не содержит кислотной или основной группировки, то ее можно сначала ввести в молекулу, а затем после разделения на энантиомеры снять, например СО а ~ ~ СН-ОН.~ О ! рацемат Р)т СО О / ~ 1~ Ю-б рупии с сн — о — с Р)з рацемат НООС 61 С) ~ ~х СН вЂ” Π— С / 2) гидролиз РЬ ООС о (бруцин Н) диастереомерные соли — ' С1 ~ ~ СН вЂ” ОН (оптически активный) ! РЬ ХО НО СНзбозН О )х(О О2 )Ч вЂ” Π— С вЂ” СООН ! (Х( 1) СНз (Х1.) ,С1 СН ! Р1 — ХНз — С вЂ” Н РЬ (Х1.П) 62 Диастереомеры могут образовываться не только в результате взаимодействий кислот и оснований Бренстеда, как описано выше, но также в реакциях, в которых взаимодействуют кислоты и основания Льюиса.
Так, при расщеплении ароматических соединений, в состав которых не входят ни кислотные, ни основные группировки (например, хиральных нафтиловых эфиров), может быть использована их способность образовывать и-комплексы с нитрофлуореном. Для этой цели используют реагент (Х11), в котором электроноакцепторная тетранитрофлуореноноксимная группа придает ему способность к комплексообразованию с элекгронодонорными ароматическими кольцами, а фрагмент энантиомерной молочной кислоты обеспечивает реагенту в целом оптическую активность. Другим примером является расщепление транс-циклооктена путем образования комплекса с солью двухвалентной платины (кислота Льюиса), вторым лигандом у которой является молекула (Я)-а-фенилэтиламина (Х1.11): 8.5.2. ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ Если рацемическую смесь хроматографировать на колонке, заполненной хиральными веществами, энантиомеры должны проходить с разными скоростями и, следовательно, их можно разделить.
Таким путем, например, миндальную кислоту разделяют на колонке, заполненной крахмалом. Можно использовать бумажную, колоночную, газовую и жидкостную хроматографию. 5.5.3. МЕХАНИЧЕСКОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ В случае рацемической натрийаммониевой соли винной кислоты энантиомеры при температуре ниже 27 *С (здесь температура очень важна) кристаллизируются раздельно: в одном кристалле собираются (+)-изомеры, а в другом — ( — )-изомеры. Такие кристаллы отличаются друг от друга зеркальностью формы, и их можно разделить с помощью пинцета и микроскопа. Именно таким путем Л.Пастер в 1848 г. впервые доказал, что рацемическая винная кислота в действительности представляет собой смесь (+)- и ( — )-изомеров. Однако такого рода кристаллизация свойственна лишь немногим веществам, Описано, например, расщепление гептагелицена (семь спирально сочлененных бензольных колец; аналог гексагелицена).
Один из энантиомеров этого соединения, имеющий необычно высокое оптическое вращение ((а)р'б = +6200'), спонтанно выкристаллизовывается из бензола. При аналогичном расщеплении б-метил-3,3-диэтил-2,4-пиперидиндиона (ХЫН) было взято 20 кг рацемата и после 400 перекристаллизаций получено всего 3 г оптически чистого правоврашаюшего изомера. Одним из немногих соединений, которое можно разделить пинцетом, по методу Пастера, является 1,Г-динафтил (ХЫУ).
При нагревании рацемата при 76 — 150 'С происходит фазовое изменение с образованием лево- и право- вращающих кристаллов: Н (ХЫП) (Х ЕЛ/) бз 8.5.4. ФЕРМЕНТАТИВНОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ Довольно часто для получения оптически активных веществ из рацематов используют ферменты, которые обладают высокой стереоспецифичностью действия. Наибольшее значение метод приобрел для стереоспецифического гидролиза )У-ациламинокислот. Под действием фермента ацилазы на рацемическую Аг-ацетиламинокислоту А-изомер гидролизуется в 1000 раз быстрее 0-изомера, и после окончания ферментативной реакции легко можно разделить 1,-аминокислоту и 0-ацетиламинокислоту.
8.5.5. УСТАНОВЛЕНИЕ ОПТИЧЕСКОЙ ЧИСТОТЫ В большинстве случаев при расщеплении рацематов получаются энантиомеры, не имеющие 100%-й оптической чистоты. Для установления содержания в них второго энантиомера применяют фактически те же методы, что и для расщепления, с той лишь разницей, что в данном случае образующиеся диастереомерные комплексы не разделяют, а тем или иным способом определяют их концентрацию. Относительные концентрации диастереомеров можно определить любым способом, например с помощью ГЖХ- или ЯМР-спектроскопии.
8.6. АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ И КАТАЛИЗ Асимметрическим синтезом называют реакции, в ходе которых один из двух энантиомеров хирального продукта образуется в большем количестве, чем второй. В асимметрическом синтезе ключевой является стадия, в которой так называемый прохиральный реагент превращается в хирольный продукт. Прохиральными называются молекулы, способные превратиться в хиральные молекулы путем «одношагового» преобразования структуры.
Например, фенилуксусную кислоту в одну стадию можно превратить в а-бромфенилуксусную кислоту, которая хиральна: 1) РВгз СвН5СНзСООН + Вгз ~ СьН5СНСООН 2) НзО ! Вг хиральная молекула В этой реакции (й)- и (5)-изомерные и-бромфенилуксусные кислоты образуются в строго одинаковых количествах (э.и. = О), и, следовательно, реакцию нельзя назвать асимметрическим синтезом, хотя она и приводит к образованию хирального продукта 64 СН СООН 3~ г С о е СЗН3 СОО13)а 1) нагревание,— 2) Н30+ СО, С«НЗСН вЂ” СООН 1 СНЗ 1а! = 0 (э.и. = О) СН3~, ~0)()11 1) нагревание 2) НЗО« С 5 СООН бруцин СО, С«НЗСНСООН ! СН3 (а1 = — 1,7 (э.и. = 10%) Реакция декарбоксилирования бруциновой соли явилась первым примером асимметрического синтеза (В.Марквальд, 1904). Здесь вторым хиральным элементом является асимметрический центр в молекуле бруцина.
В том же 1904 г. АМаккензи осуществил асимметрические синтезы, в которых исходным реагентом служил (-)-ментиловый эфир фенилглиоксиловой кислоты (ХЬУ): 1) СН Мя) С Н,— С вЂ” С«ОН 5 .. 25%2 2)НО«3 ! ОН .Ф О 0 О О (Х1Л) В этом примере вторым хиральным элементом является хиральный центр в ментиловой группе. Глубокий смысл необходимости присутствия второго хираль- ного элемента состоит в том, что «левое» будет предпочтительно, чем «цравое» (или «правое» более предпочтительно, чем «левое») лишь в том случае, когда имеется второй элемент, который 3 — 2778 65 из ахирального. Чтобы энантиомерный избыток был отличен от нуля, необходимо обязательно соблюсти одно очень важное условие. Это условие состоит в том, что в ходе реакции обязательно должны возникнуть диастереомерные отношения между вновь возникающим хиральным элементом (в рассматриваемом примере — центром хиральности) и вторым хиральным элементом, специально вводимым в реагирующую систему.
Например, прохиральная молекула натриевой соли метилэтилмалоновой кислоты при декарбоксилировании дает рацемическую 2-метилмасляную кислоту, но бруциновая соль дает продукт с избытком левовращающего изомера: тоже может быть левым или правым, и поэтому «распознает» энергетическую разницу между подходом реагента (СНзМ8! во втором примере) слева или справа, и способствует определенной наиболее выгодной ориентации.
В рассмотренных выше примерах вспомогатетьный хиральный элемент содержался в самом субстрате. Однако стереохимический результат реакции зависит не от симметрии одного лишь реагента, а от полной симметрии реагирующей системы. Поэтому при проведении асимметрического синтеза используются (1) хиральные субстраты, содержащие прохиральные группы, (2) хиральные реагенты (например, хиральные гидриды при гидрировании кратных связей), (3) хиральные катализаторы и (4) хиральные растворители. Стереоселективность (энантиомерный избыток) асимметрического синтеза колеблется в очень широких пределах, достигая 98% при использовании некоторых хиральных катализаторов (см. ниже, а также гл.27 в ч.З), а в ферментативных реакциях — даже 100%.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
