Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_2 (1123310), страница 55
Текст из файла (страница 55)
Десмостерин или 7-дегидрохолестерип могут служить в качестве прямых предшественников холестерииа, причем первый после восстановления 24,25-двойной связи, а последний — при восстановлении 7,8-двойной связи. Хотя источником всех утлеродных атомов холестерина является ацетат, для биосинтеза зргостерина в дрожжах (равд. 3.4.5.3) требуется дополнительный углеродный атом — метильиая группа при С-24. Это обеспечивается реакцией метилированпя 5-адепозилметионином (равд. 21.4.2.!0). Установлено, что мевалонат является также источником изопреноидиых единиц при биосинтезе квротиноидов (гл.
51) и боковой цепи убихинонов (равд. 12.4) и служит предшественником )тлеводородов каучука. 18.3.1.3. Холестерин жидкостей н тканей организма Значительная часть холестерина лимфы и плазмы крови находится в липопротеидах. Приблизительно две трети холестерина плазмы этерифицировано жирными кислотами. Образование эфиров холестерина обусловлено в первую очередь действием фермента плазмы — фосфатидилхолин-холестерин — ацилгрансферазы, которая катализнрует перенос ацила жирной кислоты из положения 2' в фосфатидилхолине к 3-гидроксильной группе в холестерине.
Фермент значительно активируется апо-А1 (табл. !7.1). фосфатидилхоляк + холестерин — ~ лизофо=фзтидилхолии + эфир холестерина 18. метльолизм липидов. и Этот фермент, по всей вероятности, ответствен за образование большей части эфиров холестерииа, присутствующих в плазме крови, поскольку лица, страдающие недостатком плазменной ацилтрансферазы (редкое врожденное заболевание), почти лишены эфиров холестерина в плазме; для них характерен низкий уровень содержания в плазме лизофосфатидилхолина и повышенный — фосфатиднлхолина.
У таких людей обнаруживаются только следы аплипопротеидов. Введение таким больным меченого холестерина приводит к появлению в плазме небольших количеств меченых эфиров холестерина, что свидетельствует о некоторой этерификацив его во время всасывания в кишечнике, Однако введение меченого мевалоната приводит к появлению только свободного холестерпна. Пониженная концентрация эфиров холестерина при болезнях печени может быть обусловлена недостаточным образованием фосфатидилхолина или отсутствием синтеза плазменной фосфатидилхолин-холестерин †ацилтрансфера, так как фермент образуется в печени. Плазменные эфиры холестерина почти полностью содержат ненасыщенные жирные кислоты, главным образом лияолеат, что согласуется с приведенным выше механизмом их синтеза путем переноса остатка жирной кислоты от фосфатнднлхолина, который имеет ненасыщенную жирную кислоту н прн С-2' (равд.
17.9). Фосфатидилхолин может быть регенернрован пз лнзофосфатпдплхолвпа повторным ацилнрованпем с помощью СоЛ-производного ненасыгцепнай жирной кислоты. Этсрификация холестерина в некоторых тканях может происходить также путем прямого переноса от СоЛ-производного жирной кислоты, Печень служит и главным источником холестерина, и основным центром распределении холестерина плазмы, часть которого извлекается пз кровя, появляясь в желчи.
Обычно высокая концентрация холестернна в желчи человека может привести к клиническим последствиям. Несмотря на плохую растворимость в воде, холестерин легко растворяется в водной желчи, которая содержит мицеллы солей желчных кислот и фосфолипидов. В желчном пузыре как вода, так и соли желчных кислот реабсорбируются под влиянием слизистой оболочки желчного пузыря, а если этот процесс продолжается слишком интенсивно, из желчи выпадают кристаллы холестерина. К такой ситуации могут принести либо застои желчи, либо воспалительные процессы в желчном пузыре.
Помимо обычных камней в желчных протоках обнаруживают плотные образования, состоящие главным образом из кристаллов холестерина; это заболевание называ1от желчно-каменной болезнью. Такие камни в желчном пузыре могут быть незамеченными («молчащими»), но если они перемещаются и закрывают желчные пути, особенно основной проток, это может привести к болям и повыхпенному уровню желчных пигментов (гл.
32) в сыворотке крови. ри. метАБОлизм 805 Холестерин попадает в кишечный тракт путем выделения через слизистую оболочку кишечника, а также с желчью. В просвете кишечника часть его подвергается микробному восстановлению до копростанола и холестанола по ниже приведенным реакциям и таким образом исключается из процесса реабсорбции. Этн два гндроксилсодержащих стернна вместе с холестерином составляют основную массу стеринов кала.
Некоторые из этих превращений, например холестенона в холестанол, осуществляются также в печени. сн, ! / п К презсопмо- — С вЂ” СНпсн СН оп сосал н и з>лесмернн холоп~пенок холесмпнон к о н но кспрсспппнал капрссплнон халеаппнок Приблизительно 80 о(! холестерина превращается печеночной тканью в различные желчные кислоты. Количественно холевая н хенодезоксихолевая кислоты являются главнымн продуктами, образующимися из холестерииа.
Пути их биосинтеза представлены на рис. 18.7. В этом процессе гидрокснлирование стероидного ядра холестерина завершается до окончания деградации боковой цепи. Микросомальные гидроксилирующие системы включают цятохром Рм, и НАРРН-цитохром Рспп-редуктазу (разд.
13.6.6). На рис. 18.7 показаны этапы образования холевой кислоты из холестернна. Сопряжение глицина или таурииа с СоА-производнымн желчных кислот приводит к образованию солей желчных кислот (гл. 34). Желчные соли, высокие концентрации (0,5 — 1,5ос.) которых выводятся с желчью, реабсорбируются слизистой оболочкой тонкого кишечника, поступают в кровь воротной вены печени и таким образом снова возвращаются в печень. От 0,8 до 1,0 г всех желч- !З. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. П иых кислот теряется ежедневно с калом. Значительная часть желчных кислот, возвращаемая в печень, включается в энтерогепатичеекую циРкуляцию. Наряду с хеиодезоксихолевой и холеной кислотами в энтерогепатнческую циркуляцию включаются также, в ви- Б =Ф-.М" .Ф- Ф" Ф- но он о он но он но он (но сн,он й "- но он чш ~ Ч СО(-3-Сол) но но он но он П х ~но Ф' фсоон но .
-он .но он ~но Ф фь~ .но но Рис. 18.7. Схема превращения холестерина в желчные кислоты; 1 — холестерин; 11 — 7а-окснхолестернн (б-холостов-З(1,7а-днов); 1Н вЂ” 7а-окон-4-холестен-3-ои; 1т7 — бб-холестан-За,та-диол; т' — 7а,12а-диакон-4-холестен-З-ок; 'т'1 — бб-холестаи-за.7а,12а-трнол; У1! — 5б-холестан-За,та,12а,2б.тетраол; т'111 — 5(1-холестаиЗа 7а,26а трнол; !Х вЂ” За,7а,12а-трноксн-5б-холестаноеваи кислота; Х вЂ” За,7адноксн-бб-холестапоевая кислота; Х! — холеная кислота; Х11 — хеиодезокснхолеаая кислота; Х1!1 — дезокснхолевая кислота; Х1т' — литохолевая кислота.
Обычная стрелка представляет реакции, катализвруемые ферментами печени; волнистая стрелка — реакпин, каталнзнруемые микробиыми ферментами. (Х. 3(ооа0, О. Ра ше)ззол. Аппп. Иет. В!ос)мпь, 44, 234„ 1975.) ш. л1етлиолнзм де солей, желчные кислоты дезоксихолевая н литохолевая, которые производятся микробнымн ферментами в кишечнике. Более подробное обсуждение свойств желчных кислот будет представлено в гл. 34.
18.3.1А. Другие продукты метаболизма холестерииа Холестерин является источником стерондных гормонов в половых железах и коре надпочечников. Пути нх бносннтеза представлены в гл. 44 н 45. Прн всасыванни холестернна часть его подвергается дегндрированию до 7-дегндрохолестерина в слизистой оболочке кишечника Это превращение осуществляется также в коже н в других тканях.
В коже накапливаетсн запас 7-дегидрохолестерпна н содержится больше сквалена, чем холестерина. 7-Дегидрохолестерин мажет служить предшественником витамина П (гл. 5!). !8.3.2. Регуляция метаболизма холестерина В регуляции метаболизма холестерина, основного стерина млекопитающих, играет роль несколько факторов. Все они осуществляют свое влияние путем изменения скорости синтеза илн распада холестерина. Основным местом синтеза холестерина является печень, хотя другие ткани, например кишечник, падпочечники, кожа, нервная ткань, аорта и репродуктивные органы, также синтезируют этот стерни.
Во всех тканях, за исключением нервной, холестерин находится в состоянии непрерывного обмена. Однако в одних н тех же тканях, например в надпочечннках, могут существовать н относительно небольшие быстро обменивающиеся пулы н несколько ббльшне инертные, резервные пулы. Основная регуляция синтеза холестерина осуществляется иа пусковой стадии его образования, а именно при восстановлении 3-оксн-3-метилглутарил-Сол (ОМГ-СоЛ) в мевалоновую кислоту, катализнруемую ОМГ-СаА-редукгизой (разд, !8.3. !). Подходящей моделью для исследования регуляции метаболизма холестерина оказалась культура фнбробластов человека. Эти клетки обладают специфическими рецепторами на клеточной поверхности, связывающими лппопротеиды низкой плотности (ЛПНП) — основной носитель холестерина в плазме.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
