Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_2 (1123310), страница 50
Текст из файла (страница 50)
и!. метлволизл! 17 10.3. Кетонавые тела и кетов Деградация и синтез жирных кислот обычно происходят без существенного накопления промежуточных продуктов. Однако при некоторых обстоятельствах в крови накапливается ряд продуктов", общепринятое, хотя и не совсем правильное их название — кетоно" вые тела. Это ацетоуксусиая кислота, 11-оксимасляная кислота и ацетон.
Все этн продукты берут начало от ацетоацетил-СоА, который образуется при конденсации двух молекул ацетил-СоЛ по принципу «голова к хвосту»; эта реакция катализируется митохондрнальным ферментом айегил-СоА-аиетилтрансферазой. 2 ацетил-5СоА ч:=и ацетоацетил-5СоА + 115СоА Основным путем ацетоацетил-СоА в печени является превращение его в З-окси-З-метилг.чутарил-СоЛ, важное промежуточное вещество в бногенезе холестерина и стероидов (разд. 1З.З.!) и в деградации лсйцина (равд.
23.2.10). ацетоацетил-СоА -1-ацетил-Сол -1-Н О вЂ » ОН 1 — е НООССН,ССН,СО-ЗСоА + Н5СоА Сна з-окса-з-метнлглутарил.СоА Реакция идет в три стадии. ацетил-Сод + Н5 — фермент чг==е ацетил — 5 — фермент + СоА ацетоацетил-СоА+ ацетнл — 5 — фермент и~.: 3-окса-3-метилглутарил-СоА — фермент н,о 3-окон-3-метнлглутарил-СоА — фермент — » 3-окси-3-метнлглутарил-СоА + фермент Рас!цепление 3-окса-3-метнлглутарил-СоА гидроксгьметилглутарил- СоА — лиазой является аснонным путем образования ацетоапетата в печени.
3-окса-3-метилглутарил-5СоА » ацстоуксуснаи кислота -1- ацегил-5Сол Восстановление ацетоацетата катализнруется специфическим ферментом, связанным с внутренней мембраной митохондрий,— ()-оксибутиратдсгидрогсназой и дает Р-р-оксимасляиую кислоту. Напротив, восстановление апетоацетил-СоА катзлпзнруется 3-оксиацил-СоА-дегидрогеназой (равд. 17.5.3) и прп этом образуется !.
-1)-окснбутирил-СоА. сн гОснгООн.~-ЯЛОн + н гне~еесмгООн-> ЫАэ' ацетоуксусная !. кислота кислота !х мвтхволизм липидов. 1 р-Оксибутнратдегндрогеназа митохондрий сердца быка может быть выделена в виде неактивного белка. Активность фермента восстанавливается при добавлении фосфатиднлхолина. Это один. из тех немногих известных ферментов, для которого была показана его активация фосфоглицеридами.
Хотя эта реакция обратима, отмечаются большие колебания в количествах и соотношении указанных двух кислот в кровотоке: при ситуациях, когда много гликогена в печени, предпочтительным. является образование р-оксимасляной кислоты; когда гликогена печени относительно мало, преобладает ацетоацетат. Выход ацетоацетата из печени являегся нормальным непрерывным процессом.
Общая концентрация кетоновых тел в крови, выраженная в виде концентрации б-окснмасляной кислоты, обычно ниже 3 мг7100 мл, и средняя общая ежесуточная экскрецня с мочой составляет приблизительно 20 мг. Это обусловлено эффективным механизмом удаления ацетоуксусной кислоты периферическими тканями, особенно скелстной и сердечной мышцами, которые получают значительную часть всей нужной нм энергии за счет превращения этого соединения. Процесс начинается с образования СоА- производного ацстоуксусной кислоты путем переноса остатка СоЛ от сукцинил-СоЛ специфической тнофоразой (равд.
17.4.7), причем в печени этот путь или несуществен, или полностью отсутствует. Ацетоацетил-СоА расщепляется тиолазой 1разд. 17.5.4), давая две молекулы ацетил-СоА, которые затем вступают в цикл лимонной кислоты. Лцетоп образуется пз ацетоацетата прн декарбоксилировании, каталнзпруемом ацетоацетат-декарбоксилазой. Механизм этой реакции включает образование основания Шиффа между ферментом н субстратом, сопровождаемое его декарбокснлнрованием и гидролизом. — н,о — со, СН,— С вЂ” СНд — СООН+ Š— ХН, «===э СНэ — С вЂ” СН~ — СООН вЂ” ~ !! О Х вЂ” Е н,о СН,,— С=-СН, ч- — ь СН,— С вЂ” СНЗ вЂ” — 3 С!!а — С вЂ” СНд+ Š— ХН ! ' !! НХ вЂ” Е Х вЂ” Е О Ацетон может метаболпзпроватьсн двумя путями; один из них вкл|очает расщепление с образованием двууглсродного ацетнльного и одноуглеродного формпльного фрагментов, которые затем подвергаются реакциям, характерным для каждой из этих групп, Другим путем метаболизма ацетона является превращение его в пропандиол, из которо~о образуется ппровиноградная кислота.
! 6 — !35з с!!. метлволнзм 17.10.4. Взаимоотношения процессов метаболизма липндов Центральаая роль ацетил-СоЛ и 3-окси-3-метилглутарил-СоА в метаболизме лппндов проиллюстрирована на рис. 17.5. В условиях ограниченной утилизации углеводов и/или усиленной мобилизации жирных кислот для оттока в печень существенно снижается скорость двух из трех путей метаболизма ацетнл-СоА, а именно цикла лимонной кислоты и синтеза жирных кислот. Первый эффект частнчао основан на ослаблении стимулирующего действия промежуточных продуктов углеводного обмена на цптратлиазу; подавление активности этого фермента может задерживать процессы цикла лимонной кислоты. Ограничение синтеза жирных кислот в печени в условиях сниженного образования промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты и более интенсивного грнтока жирных кислот обьнсняется падением уровня ацетпл-СоА— карбокснлазной активности (равд.
17.6.1). В результате ацетил- СоЛ направляется в его третий метаболнческий путь, включающий образование 3-окса-3-метилглутарнл-СоЛ и продуктов, синтезпруемых нз него, напрпмер холестерина и ацетоацетата. Усиленное образование последнего и связанных с ним й-оксимасляной кислоты и ацетона повынтаст пх концентрацию в крови выше нормальных величия, приводи к кетонелм!ге Если уровень этих веществ в плазме превышает таковой в почках, то в моче появляется значительное количество кетоцовых тел, и возникает кегон11рил. В тех случаях, когда имеет место выраженная кетонемня или кетонурия, в иекоморые амииакисваюы пирцваю ~ жириып кисла.пи аце!пил-Сод циюраю ! ацытюацемил-Сод малаиил-СоА сс, 3-акси-3-меюилглнмарил-СоА ацепюн жирные кисло!пы халеспюрии !приапилглииерипи аюс!раглицеридЫ ацемаааеюып 11 в-!З-оксимаслииап кислама сюероиаы женские кислагпы Ркс.
!7.5. Схема основных взанмоотнашенвя и!етаболнзма жирных кислот, холестерина и кетоновых тел. 779 гл мвтхволизм липидов. ~ выдыхаемом воздухе можно ожидать обнаружения запаха ацетона. Эти три симптома — кетонемня, кетоиурня и запах ацетона при дыхании объединяются под общим названием кегоз. 17.10.4.1. Причины кетова Любое обстоятельство, связанное с пониженной доступностью углеводов, будет усиливать утилизацию жирных кислот. При голодании запасы 1ликогена быстро нстошаются, и возможность выживания зависит от энергии, получаемой из депонированных лнпидов.
Мобилизация этих липндов проявляется в лнпемии. Деградация жирных кислот в печени происходит более быстро, чем обычно„ с усилением образования ацетоацетил-СоА, ацетнл-СоА и продуктов их превращения. Наряду с этим наблюдается дефицит оксалеацетата и, следовательно, снижение образования цитрата. Низкий уровень оксалоацетата в дальнейшем понижается еще в большей степени из-за его использования в глюконеогенезе. Это в дальнейшем приводит к подавлению процессов цикла трикарбоновых кислот.
Случаи кетова, связанные с голоданием, наиболее часто встречаются в клинике при желудочно-кишечных расстройствах у детей или при беременности. К кетозу могут также приводить н другие факторы, возникающие у здоровых людей при нзбыточяом метаболизме лнпидов и недостаточном метаболизме углеводов, как, например, при почечной глюкозурии 1гл. 35), а также резкая замена обычной диеты диетой с низким содержанием углеводов и высоким содержанием липндов. Причиной кетова часто является сахарный диабет. При диабете в противоположность вышеприведенным ситуациям глюкоза присутствует в избыточном количестве в жидкостях тела; однако метаболическнй дефект, а именно недостаточность инсулина, препятствует утилизации глюкозы с нормальной скоростью. С этой точки зрения влияние на липндный метаболизм диабета и голодания подобны друг другу.
При диабете, несмотря на гиперглнкемию, глюкоза не используется с нормальной скоростью в мышцах и в печени. Избыточная мобилизация липндов нз депо приводит к лнпемии и жировому перерождению печени. Генерация зцетоацетил-СоА нз жирных кислот происходит в печени с чрезмерно большой скоростью, в то время как ресинтез жирных кислот ингибирован. Если ацетоацетат образуется со скоростью, превышаюшей способность экстрагепатическнх тканей к его утилизации, то будет развиваться кетоз.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
