Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_2 (1123310), страница 45
Текст из файла (страница 45)
17.6. Синтез жирных кислот Организм млекопитающего может синтезировать большую часть жирных кислот, требуемых для роста и поддержания жизни. Насыщенные жирные кислоты, так же как и обычные мононенасыщенные жирные кислоты, образуются быстро и в большом количестве из ацетил-СоА. Таким образом, л1обое вещество, способное давать ацетил-СоА, является потенциальным источником углеродных атомов в реакциях синтеза жирных кислот, основном процессе лапогенеза.
Источником ацетил-СоА может служить избыточная глюкоза нищи, принимаемая сверх непосредственных энергетических потребностей, а также сохраняемые в резерве полисахариды и аминокислоты, не требу1ощиеся для других функций. Организм сти пропионил-СоА — карбоксилазы. Это наблюдение привело к обнаружению второго пути окислении пропионата. 3-Оксипропионат образуется при последовательном действии авил-СоА-дегидрогеназы и споил-СоА — гндратазы, как описано для окислении жирных кислот (равд.
17.5.1 и 17.5.2). Превращение 3-оксипропионата в малоновый полуальдегид катализируется ХАО-зависимой 3-океипро11аонатдегидрогеназой. Малоновый полуальдегид превращается в ацетил-СоА или прямым окислительным декарбоксилированием [реакция (!)1, илн путем окисления до малонил-СоА [реакция (2)1, сопровождаемого дскарбоксилированием [реакция (3)1.
Н О вЂ” -С вЂ” СН вЂ” СООН й Хто' Ч СоЛ5Н вЂ” н малоновый нолуалнлегнх — и аиетил-5СоЛ й НЛВН 1 Н' -' СОа (1) Н О: =С вЂ” СНа — СООН Ч анеаил-5СоЛ ', НЛВ+ — н — н анетат+ наловил-5Сот ~- НЛОН+ Н" малонил-5СоЛ вЂ” е анетил-5Сод -1 СО, п. метаволизм лнпндов а животного может накапливать жнр при содержании на безжировом рационе, богатом углеводами. Биосинтез насыщенных жирных кислот происходит во всех живых организмах.
в том числе у млекопитающих, главным образом в жировой ткани, молочной железе н печени. В противоположность окислению жирных кислот, которое является исключительно митохондриальным, основным местом лнпогенеза является питозоль. Далее, синтез жирных кнсчот требует прпсхтствня ХА1)РН, бикарбоната и Мпт — веществ, не требующихся прн окислении жирных кислот. Ниже будет рассмотрен в первую очередь синтез в цитоплазме посредством главного метаболитического пути липогенеза, а затем два других типа синтеза --один, связанный с удлинением жирных кислот со средней длиной цепи в митохондриях, и другой — с удлинением СоА-производных полпненасыщенных жирных кислот с участием ферментов, локализованных в мембранах зндоплазматической сети. 17.6.1.
Цитоплазматический механизм синтеза пальмитиновой кислоты Пальлтитат-спнгетаза каталязирует общий процесс ацетил-Сод -', 7 яалоиил-Сот ,'-!4ХЛОРН+ 14Н' — и иальмигииовая кислота , 'ГСО РЗСоЪ .'- ~4КДОР"; Г>Н О Для инцнирования процесса требуется одна молекула ацетил-СоА; его углеродпые атомы превращаются в конпе концов в терминальную СНаСНа-группу 115-й и 16-й атомы углерода) пальмптиновой кислоты. Ацетпльная группа переносится к сульфгндрпльной группе 4-фосфопантетепна, который соединен сложиоэфирной связью с гпдроксндной группой сернна на белке, называемом ацилперенослп1ила белком (АПБ), Все последующие стадии происходят с ацильнымн группами, связанными с фосфопангетепном.
Другис семь ацетильных единиц доставляются в форме малонил-СоА, образуемого из бикарбоната и ацетил-СоА с помощью ацетил-СоА— — карбоксилазы. Когда каждая единица из двух углеродных атомов добавляется из малонил-СоА, третий углеродный атом мало- новой кислоты - — неэтерифицнрованиая карбокснльная группа— высвобождается в виде СОа. Окончательным продуктом является пальмитиновая кислота — источник всех других насыщенных и моионенасышенных жирных кислот млекопитающих и всех жирных кислот микроорганизмов. Большая часть информации, касающейся процесса синтеза пальмитиновой кислоты, была получена первоначально прн изучеиии ферментов Е. со16 где каждый фермент существует в виде отдельного белка и мог быть изолирован и высокоочищенном состо- 764 ьн метаволиззт янин.
В противоположность этому отдельные каталитические единицы пальмитит — синтетазы дрожжей и печени птиц или млекопитающих, по-виднмому, локализованы в одной полипептидиой цепи. Синтетазы млекопита1ощих и птиц (Л! 500000) состоят нз двух отдельных, по-видимому, идентичных субъединнц (А4— '250000), каждая из которых содержит 4'-фосфопантетеиновую простетическую группу, как в АПБ. Полный синтез пальмитата из ацетил-СоА, малонил-СоА и )т)А()РН включает в принципе одни и те же наборы реакций как в случае Е. со(1, так н в случае ферментов печени, но в синтезах млекопитающих и птиц каждая реакция катализируется на двух субъединицах этого одного многофункционального фермента. 17.6.1.1.
Анилпереносвщий белок (Апв) Белок Е. соИ (М 8847) содержит 4'-фосфопантетеин, присоединенный к сернновому остатку 36 фосфодпэфирной связью. Все апильные промежуточные продукты связываются в форме тиоловых эфиров таким же образом, как с СоА, который также содержит 4'-фосфопантетеин в качестве ацилсвязывающего участка (раза. 12.2.1). полипептид — ХН вЂ” СН вЂ” СΠ— полнпептна ! ! О О.=Р— О СН, ОН О О ! ! ! ! О Сыз С СН С МНСН СН С" ННСН СНзеН ! 4'-фозуапантетеин Образование АПБ происходит путем переноса 4'-фосфопантетеина от СоА к апо-АПБ, катализируемого холо(и1!илт1ереносящий белок) -синтазой.
Ацилпереносящая активность АПБ млекопитающих, по-видимому, присуща определенным участкам отдельных полнпептидных ценен, которые обладают также и другимн активностями, требуемыми для процесса превращения ацетил-СоА, малонил-СоА н ХАВРН в пальмнтат. 17.6.1.2. Образование малоыил-СоА Малонил-СоА является первым продуктом, синтезируемым в последовательности реакций, приводящих к образованию длинно- !Е МЕТАБОЛИЗМ ЛПППДОВ 1 цепочечных жирных кислот.
Следующая реакция катализируется ацетил-СОА — карбоксилазой: Мои+ СН СО-ЯСБА + НСОа + ЛТР ~~ и ОР и Р! -1- НООССН СО-БСоЛ ацетил-СоЛ малоиил-СоА Очищенный фермент содержит ковалентно связанный биотин, необходимый для реакции, и является специфичным к Мпа~. С помощью этого фермента пропнонил-СоА может быть карбоксилирован до метилмалонил-СоА (равд. 17.5.7), однако скорость процесса составляет лишь четверть скорости карбоксилировання ацетил-СоА.
У некоторых микроорганизмов малонил-СоА может образовываться по реакциям, не включающим карбоксилированне ацетнл- СоА, а именно 1) путем активации маловата специфической малонил-СоА — синтетаэой в присутствии АТР и СоА, 2) СоА-трансферазными реакциями между сукцннил-СоА или ацетоацетил-СоА и малонатом и 3) окислением малоннлполуальдегида-СоА до малоннл-СоА.
В животных организмах и дрожжах субъеднницы ацетил-СоА— карбоксилаз объединяются в одну многофункциональную полнпептидную цепь, в то время как карбоксилаза из Е. со(!' и растений легко разделяется на активные субъеднницы. Компоненты комплекса Е. со(! состоят из трех белков: первый из ннх биотинкарболсилаза (М 98000) содержит две идентичные субъединицы, второй -- биотинкарбоксилпереноеяи(ий белок (БПБ, М 44 000) построен из двух идентичных субъединиц, причем каждая содержит биотин, ковалентно связанный с и-аминогруппой остатка лизина, и третий — транекарбоксилаза (ТК) (М 130000) состоит из двух з!ар субъединиц с М 38 000 и 30000 соответственно.
Фиксация СОа пропсходит в две стадии: НСОа + ЛТР+ БПБ и==~ ООС вЂ” БПБ — ,'- АОР+ Р; (1) тк ООС- БПБ Р ацатил-СоА ч==~ БОБ + малоиил СоА (2) Структура промежуточного комплекса карбоксибиотин — фермент дана в разд. !4.5.1. Карбоксилаза каталнзирует реакцию (1), карбоксилнрование биотинпереносящего белка; транскарбоксилаза катализирует реакшцо (2), перенос карбоксильной группы от карбокснлбиотинпереносящего белка к ацетил-СоА с образованием малоннл-СоА. Свободная энергия расщепления комплекса карбоксибиотнн— белок, Лб'= — 4700 кал/моль при рН 7,0, достаточна для того, чтобы в реакции (2) соединение рва~провала как карбоксвлирую!пнй .агент, так же как и в других реакциях с подходящими акцептора- П!.МВТАБОЛИЗМ мн (ср, равд.
14.5 и 17.5.7). Экзсргоничсская природа расщепления комплскса также объясняет потребность в АТР для его образования нз бикарбоната и биотин-фермента. 17.6Л.З. Регулироааиие актиииоети ацетил-СБА — карбокеилаам Лктивность ацетил-СоА — карбоксплазы печени и жировой ткани млекопитающих зависит от присутствия цитрата и изоцитрата. В неактивной форме фермент состоит из протомеров (М от 400 000 до 500000), причем каждый протомер состоит нз четырех субъсдинвц. Активация цитратом или нзоцитратом сопровождается полимеризацией фермента в ннтчатую форму (М 5 †: 10.10').
Образование карбоксибиотина индуцирует конформационное изменение и при отсутствии цитрата или изоцитрата приводит к дсполимеризации до протомеров. Поскольку малонил-СоЛ, очевидно, пе имеет другого пути метаболизма помимо его роли в образовании пальмитата, регуляция активности карбоксвлазы является эффективным путем контролирования синтеза жирных кислот без влияния иа другие метаболические пути. Следовательно, продукты метаболизма углеводов — цптрат и изоцитрат, которые принимают участие в цикле трикарбоновых кислот„являются факторами регуляции синтеза жирных кислот у млекопитающих; указанные факторы активируют ацстил-СОА— --карбоксилазу.
которая катализируст лимитирующую стадию процесса. Следует отметить, что эти эффекторы влияют скорое на ве- ЛИЧИНУ )!каке ЧСМ На К~ СУ'ШССТВШ1НО, ЧТО ИЗбЫТОК ЦИТРЗТа В МИ- тохондриях свободно проходит в цитоплазму. Другие регуляторныс факторы метаболизма липндов рассматриваются далее (разд. 17.10) . Роль цптрата как необходимого положительного аллостеричсского эффектора ацетил-СоА — карбоксилазы проявляется в случае действия гормона глюкагона (гл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
