Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_2 (1123310), страница 54
Текст из файла (страница 54)
Однако синтез холестерина зависит от кофактора (или кофакторов), присутствующих в надосадочной жидкости, полученной после осаждения микросом. Первоначальная реакция заключается в образовании 3-окси-3-метилглутарил-СоА; это соединение образуется обычно из 3 молекул ацетнл-СОА, как описано выше (разд. 17.10.3). 3-Оксн-3-метилглутарил-СоА является непосредственным предшественником мевалоноаой кислоты, образуюшейся в реакции, катализируемой ХАПРН-зависимым сульфгидрилсодержащим ферментом 3-окси-3-метилглутарил-СОА-редукгазой.
Реакция включает восстановление этерифицированной карбоксильной группы оксиметилглутарил-СоА в связанном с ферментом субстрате в две стадии (рпс. 18.4); на этом этапе может проявляться действие факторов, интенсифицирующих синтез холестерина (равд. 18.3.2). В гл. 17 было рассмотрено (равд. 17.10.3) расщепление оксиметилглутарил-СоА до ацетоацетата и ацетил-СоА. Печени голоданпцих животных, где образуется мало холестерина, свойственна низкая активность оксиметилглутарил-СоА-редуктазы. Это могло бы привести к относительному ускорению реакции расщепления холестерина и, следовательно, к усилению кетогенеза при голодании (равд. 17.10.4). Биосинтез стеринов происходит путем конденсации шести пятиуглеродных единиц, каждая из которых получается из мевалоната.
Последовательность реакций между мевалонатом и скваленом (предшественником стеринов) показана на рис. 18.4. Мевалоновая кислота фосфорилируется при помо1ци АТР в двух последовательных реакциях, катализируемых двумя различными ферментами с последовательным образованием Б-фосфо- и Б-пирофосфомевалоната. ИС ОРАЛО Н,С ОН , 8-оияи-з-мемилглнмарил-СоА З,з-ииоиси-а.мемнлеялерняноввя нислагав (мсеелаиоеая нисламл) НС ОН ~О Н,С НО ",,«Ю Ф АО~ / 'Я ~, "' » С~%с,лОР 5-фосфомвввланозвя ннслор»е 5-оирафосфомеввлановвя нислса»м Н Н СН, СЙ 'О~Ге~ НЗОЛЕНЛМИНЛЛИРОФООРВМ З,З СИНЕМИЛЗЛЛНЛЛИР»- ПРР) ' „' фосфмм гпрр) »О® ОСРР) Ос».»7' О® ,З Ми~ ' З АЬ Ь'г Гврзиинфхмфоафвм Н Н ОЦР П»Р »РР Н Н фврнезилиир»фасфзгя Ф гв й й' ЮО Н.
С О®Р Н Н фзрнезнллирафосфзо» лреснввленлирафосфв»л неа»н» н О» ла»»г», Й ЙН Н Н" снввлен Рис. 1В.4. Последовательность реакции от З-окон-З-метилглутарил.СоА до сквалева. Р— фосфат, РР— пирофосфат, 1РР— изопеитенилпирофосфат, ОРР— диметилзллнлпнрофосфат. Ферменты, катализирусопше приведенные выше реакции, обозначены цифрамн в кружочках: 1 — 3-окон-3-метилглутзрил-СоА-редуктааа; 2 — мевалонаткииазв„ 8 — фосфомевалонаткнназа; 4 — нирофосфомевалонат-декарбокснлазв; 6 — нзопентеннлпнрофосфатизомераза; 6 — геранилпирофосфатсинтаза; 7 — фарнезнлпирофосфатсинтаза; 8 в пресквалеисвнтаза; У вЂ скваленсинтаза.
!а метхволнзм липидов и ЗО1 Последний при участии АТР в качестве кофактора превращается в изопентенилпирофосфат путем элиминирования карбоксильной и 3-гидроксидной групп. АТР, как полагают, действует здесь как иуклеофил, атакуя гидроксидную группу в положении 3, с вытеснением АВР и Рь Изопентенилпнрофосфат быстро изомеризуется в днметилаллилпирофосфат путем присоединения протона к концевой метиленовой углеродной группе, присоединенной двойнон связью, с последующим удалением протона от С-2. Этя два нзомера являются ключевыми веществами в синтезе полиизопреноидов и служат основой для последующих реакций, в том числе реакций с образованием углерод-углеродиой связи в биосинтезе стеринов.
Диметилаллнлпирофосфат благодаря наличию двойной связи и этерификацин сильной кислотой является электрофильным реагентом, в то время как изопснтенилпирофосфат с терминально присоединенной двойной связью метиленовой группой является нуклеофильным реагентом. Эти два соединения, таким образом, идеально подходят для конденсации друг с другом с образованием геранилпирофосфата.
Повторение этой реакции между гераиилпирофосфатом и другой молекулой нзопентеннлпирофосфата приводит к образованию фарнезилпирофосфата. Б отсутствие какого-либо кофактора, за исключением Мя'+, две молекулы фернезилпирофосфата кондеисируются микросомальными ферментами до прескваленпнрофосфата, что сопровождается' потерей одного атома Н от С-1 одной из двух молекул фарнезилпирофосфата.
Прескваленпирофосфат, который содержит тря асимметрических центра при трех углеродных атомах циклопропаноного кольца, подвергается перегруппировке н восстанавливается с помощью МАВР в качестве кофермента до симметричного Сю-терпена — сквалена. Атом Н, утраченный в предыдущей реакции, теперь присоединяется путем непосредственного переноса от МАВРН. Сквален переходит в тетрациклическую стероидную конфигурацию в соответствии с последовательностью реакций, приведенных на рис.
18.5. Фермент сквален-эпоксидаза катализирует превращение сквалена в 2,3-оксид, при этом используется кислород от «активированного молекулярного кислорода» неизвестной природы. Оксид затем подвергается анаэробпой пяклизапии, катализируемой скваленоксид-циклазой, до лаиостерина. Эта ферментная система в печени осуществляет исключительно циклизацию скваленоксида до лаиостерина. Это указывает на то, что у других форм, включая растении, образование иных тетрацнклических трнтерпенов и стеринов осуществляется другнмн циклнзуюшими системамн. Установлено, что циклизация сквален-2,3-оксида начинается с атаки протона на оксидное кольцо и сопровождается соответствующими электронными сдвигами, приводя)цими к замыканиям колец (рис.
18.5) и образованию переходного карбониевого иона прю ги. метАБОлизм сне«лен НО с сн -лзнослер«н Ряс. !8.5. Постулированный механизм превращения сквалеиа в ланосгерин. С-20. Ланостернн может быть получен из скваленоксида путем ряда согласованных перемещений водорода и метильной группы и злиминирования протона нз положения С-9. Превращение ланостерина в холестерин (рггс.
!8.6) включает удаление трех метильных групп, насыщение двойной связи в боковой цепи и сдвиг двойной связи ланостерина нз положения 8,9 в положение 5,6. Насыщение двойной связи, первоначально присутствующей в боковой цепи ланостернна, может происходить на лю"4ой стадии превращения ланостерина в холестерин. Так, 24,25-днГзгйгроланостерин всегда присутствует в ланостерине, выделяемом з)гв'животных источников. Удаление трех метильных груни является окнслнтельным процессом, так как углеродные атомы появляются в виде СОз., зто показывает, что метильные группы в ланостерине, связанные с С-!4 и С-4, сначала окисляются до карбоксильных групп и затем удаляются в результате процесса декарбоксилирования. Рис. !8.6. Два теоретически возможных пути превращения лавостерииа в холестсрвн, предложенные на основе имеющихся данных.
полее доказанным можно считать путь через 7-дегидрохолестерин, хотя оба нуги, а также н другие возможны. Промежуточные продукты рассмотрены гюдробно ранее в этом разделе. н нзс н, ! ~'снз н~ с. сн но=с .Нс сн о" сн, ! ! !сн нс нс сн н,с сн, "з нз нь.с', !сн~ нс=с~~ снззз он- Н Снз( н,с ~с сн, нс ~йс сн, ~з н офзс нс сн с«вален-т 3-оно«З 1 с«зззсн-онсне- Ю нззз иь мптлволизм Сначала удзляегся метильная группа при С-14, что приводит к образованию вли 14-нарлаяоста-8(9),14,24-триен-зр-ола (иэ лаиостерина), или 14-нор-24,25-дигидрохоланоста-8(9),14-диен-Зр-ола, что связано с удалением не только метильвой группы, соедиасниой с С-14, но также и 15а-водородного атома. !4,!5-Двойная связь в 14-норланостатриеноле и диенолс, вероятно, восстанавливается очень быстро, поскольку эти соединения нз природных источников получены не были; синтетические соединения быстро превращаются в холестерин.
Удаленшо 4,4-ген-днметильвых групп предшествует окисление 3-ОН-группы до кетогруппы; первой удаляется 4а-метильная группа, что сопровождается восстановлением 3-кетоинтермедиата до 3 )>-ола с одновременной перегруппировкой метнльпых групп из первоначального 4(>-положения в конфигурацию 4а. Последняя реакции иногда может сопровождаться сдвигом двойной связи из положения 8,9 в положение 7,8, чем объясняется факт выделении радиоактивного 4а-метил-Лг-холестен-ЗР-ела иэ кожи, печени и тонкого кишечника крыс после инъекции мС-меченого апетата и присутствие 4а-метил-Лэ-холестеи-3))-ела в опу холах препуциальных желез у мышей.
Удалению остающейся метильной группы в положении С-4 предшествует окисление 3-гидроксильной группы до кетогруппы, причем одновременно или после даления метильной группы происходит повторное восстановление до З-р-ела. в этом случае удаление последней метильной группы может сопровождаться, а может в не сопровождаться сдвигом двойной связи в ядре. Таким образом, находит хорошее объяснение факт обнаружения зямостернна (холеста-8(9),24-диен- З)>-ела), Л'-холестен-3!1-ола и десмостерина (холеста-5,24-диев-Зр-ела) как в качестве естественных продуктов, так и веществ, способных быстро превращаться в холестерин.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
