Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_2 (1123310), страница 58
Текст из файла (страница 58)
192. Предполагаемый механизм биосинтсза РОЕ» и РОГИ» из зрахидоновой кислоты. Описание дзио и тексте. Как указывалось выше, простагландины встречасотся в большинстве тканей млекопитающих, но в связи с тем, что концентрация этих веществ в тканях или жидкостях тела очень низка, экстракцня из природных источников не может иметь практического значения для получения значительных количеств этих веществ.
Поэтому полный химический синтез служит заменой получении этих веществ из тканей. Представляет интерес присутствие одного простагландина 15-знимера 115 (ц)1', ИС)Аз в больших количествах в морских кишечнополостных — кораллах Р1ехаига Лотопза11а (распространенный в Карибском море вид кораллов). Это соединение н 15-ацетилпроизводное его метилового эфира составляют соответ- иь мвтлволизм ственно 0,2 н 1,3% воздушно-сухой массы этого коралла. Гомогенаты Р.
Йотота((а катализируют превращение арахидоновой кислоты — предшественника в биосинтезе простагландинов — н РОАь Получено уже много синтетических аналогов простагландинов Вследствие широкого биологического действия простагландинов (равд. 19.4) большое значение приобретают интенсивные исследования факторов, контролируюших биосинтез этих соединений, ингибиторов отдельных реакций синтеза, а также возможностей практического использования различных аналогов простагландинов. Помимо простагландинов Ем Рэ, и поостациклнна (Рб(з), показанных иа рис. 19.2, в качестве промежуточных продуктов биосинтеза простагландинов образуются эндопероксиды простагландинов [серии Рбб и РОН (рис.
19.2)1. Эндопероксиды также служат предшественниками тромбоксанов (см. ниже). Название последних указывает на то, что опи впервые выделены из тромбацитов или, как их еще называют, кровяных пластинок и что они включают в свою структуру кислородсодержашее кольцо. Тромбоксан Аз и Рб(з являются сильными клеточными регуляторными агентами с активностью, значительно превышающей активность простагландинов по силе влияния на агрегацню тромбоцятов (равд. 19.4.3); тромбоксан Вз неактивен. Эндоперокснды Р04 и тромбоксаны были обнаружены только недавно в связи с тем, что они имеют очак короткий период полупревращенпя в водных растворах: около 5 мпн для эндопероксндов простагландинов„ от ! 0 до 15 мин для РП1 и 30 с для тромбоксана. 19.2.
Биосинтез Простагландины с одной, двумя нлн тремя двойными связямн в боковых цепях, как серии Е, так и серии Р, образуются из эйкоза- 8,11,14-триеновой, эйкоза-5,8,11,14-тетраеновой (арахидоновой) и эйкоза-5,8,11,!4,17-пентаеновой кислот соответственно. Первичные простагландины содержат на две двойные связи меньше в сравнении с жирными кислотами †предшественниками в биосинтезе. Так, эйкозатриеновая кислота является предшественником РОЕ, и РОРш, арахидоновая кислота — РСЕт и Р()Гэ„а эйкозапентаеновая кислота — РОЕ, и РОРз .
Весь путь биосинтеза простагландинов был выяснен прн использовании гомогенатов различных тканей, таких, например, как ткани предстательной железы барана, легких и печени морской свинки, а также тромбоцитов человека в качестве источников ферментных систем и обычно арахидоновой кислоты как субстрата. Поскольку арахндоновая кислота составляет большую часть Сюполиеновых жирных кислот в липидах многих тканей, не вызывает !к иатхаолпзм липпдов. и! 82 И удивления то обстоятельство, что РОЕ9 и РАНГ! являются двумя- наиболее распрострапепнымн простагландинами.
Внутривенное введение нагриевон соли арахидонопой кислоты животным различных видов приводит к быстрому проявлению биологического действия простагландинов, например ускорени!о агрегации тромбоцитов (разд. 19.4.3), образованию внутрисосудистых тромбов и усилению желудочно-кишечной моторики (равд. 19.4.4 и далее).
С99-три-, тетра- н пентаеновая жирные кислоты, служащие предшественниками простагландинов, входят в состав внутриклеточных фосфоглнцеридов, из которых они высвобоигда!отся под действием фосфолипазы А, (равд. 18.1.3). Этот процесс высвобождения предшественника, вероятно, играет роль регулирующей стадии в биосинтезе простагландинов, с помощью которой варьирует количество субстрата, подвергающегося последующему действию просгагландцнсиитазы. Последняя представляет собой связанный в мембране мультиферментный комплекс, содержащийся в микросомальной фракции тканевых гомогенатов.
Необходимо отметить, что ингибнторное действие кортнкостерондав на биосинтез простагландинов, связанное с торможением активности фосфолппазы Ам может служить объяснением антивоспалительного действия этих стероидных гормонов (гл. 45). Биосинтез РС!Е9 и РП!гза, представленный на рис. 19.2, начинается с арахндоновой кислоты и катализируется циклооксигеназой жирных кислот, входящей в состав ферментов простагланлпнсинтазного комплекса; при этом образуется 15-оксиперокси-9-11- эндоперокснд РСт69. Первая стадия в этой последовательности реакций приводит к потере атома водорода (Н.) у С-!3 с образованием свободного радикала.
Эта стадия лимитирует скорость всего процесса. Затем происходят присоединение пероксидного радикала в положения 9 н 11 и образование 8,!2 углерод-углеродной связи, которому предшествует изомеризация 11,12-двойной связи в . !2,13-двойную связь и присоединение другого пероксидного радикала в положение 15, приводящее к изомеризацни 12,13-двойной связи в 13,14-двойную связь. Все эти превращения рассматриваются как процесс одноэлектронного переноса, обозначенный на рисунке изогнутыми наподобие рыбного крючка стрелками. Первый продукт этой последовательности реакций — это 15-оксиперокси-9,11- эндопероксид Р009, существование которого было постулировано за несколько лет до его выделения и идентификации. РСтП9 затем превращается в Р019 или РИ4, вероятно, с помощью реакции пероксидазного типа.
РАН! является предшественником РОЕ9 и РПЕз„в семенных пузырьках и других органах, а также тромбоксана Аз в тромбоцитах и легких. РС!Н9 в воде или в нейтральных буферных системах распадается па РС!Ея и Ро); восстановление. РС!Н9 хлоридом олова(П) приводит к образованию одного лишь. нь мятлволизм Механизм, изображенный на рис. !9.2, подтверждается тем, что 1) удаление атома водорода от С-13 в молекуле арахидоновой кислоты является скоростьлимитирующей стадией синтеза РОЕ, (или РОРт ); 2) атомы кислорода при С-9, С-11 и С-15 происходят из атмосферного кислорода и 3) атомы кислорода при С-9 и С-11 в РОЕ„например, происходят из одной и той же молекулы Оь Высокоочищенная ииклооксигепаза, выделенная из предста.-тельной железы барана„ катализирует превращение арахидоновай кислоты в РООь Гомогенный фермент (М 70000) содержит слабосвязанный гем, который необходим для проявления активности, н, кроме того, иегемовое железа.
Иикубация очищенного фермента с арахидоновой кислотой приводит к образованию РООз (40%). РОЕз (307р) и РОРе (10%). Если в инкубационную смесь добавляли восстанавливающий агент, например хлорид олова(11), то в качестве единственного продукта неферментативиого восстановления РОНе образуется РОРе . Это позволило предположить, что как гемовое, так и негемовое железо принимает участие в циклооксигеназном мультиферментном комплексе реакций, в результате которых образуется РСОь Превращение арахидоиовой кислоты в РООе блокируется ннгибнторами циклооксигеназы жирных кислот.
Наиболее известным среди этих ингибиторов являются аспирин (ацетилсалициловая кислота) и ряд других противовоспалительных лекарств. Торможение аспирином обусловлено переносом ацетильного остатка от мо.лекулы аспирина к активному центру фермента с инактивацией последнего; такого рода механизм был предложен в качестве объяснения некоторых известных фармакологических эффектов аспирина. Реакции, изображенные на рис. 19,2 для синтеза РОЕз и РОГт, происходят также в процессе синтеза Рйисоединений из эйкоза- 8,11,14-триеновой кислоты или реже встречающихся РОюсоединений из эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты (рис.
17.3), хотя в настоящее время нет работ, в которых были бы идентифицированы РООь РООМ РОН1 или РОН,. Простагландины серии А обра, зуются в результате реакции дегидратации пятичленного кольца простагландинов серий Е, а простагландины серии В образуются из простагландинов серии А путем изомеризации двойной связи в циклопентановом кольце. Установлено, что конечные продукты биосинтеза простагландинов неодинаковы в различных органах.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
