Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_2 (1123310), страница 60
Текст из файла (страница 60)
42) и гормонов желтого тела (гл. 44). Простагланднны серий Е, особенно РЙЕИ тормозят липолиз в жировой ткани 1П ч1(го и уменьшают липолиз„стимулированный катехоламинами (гл. 46) и другими лнполитическнми гормонами (гл. 48). 1п ч(чо, однако, низкие дозы РОЕ, способны стимулировать липолиз у человека, вероятно, путем непрямой стимуляции выделения катехоламинов, что проявляется также в форме гипергликемии. РОЕ, и РОЕЕ заметно ускоряют мобилизацию Са'+ из костей. Этот эффект вызывается прямым действием простагландинов, независящим от гормона паращитовидных желез (гл.
43), и основан на стимуляции функций остеокластов (клеток, рассасывающих кость). В присутствии антивоспалительных, негормональных лекарств, которые тормозят простагланднн-синтетазу, значительно уменыпается количество этих клеток, тогда как простагландины увеличивают их число и активность. Избыточным образованием простагландинов в злокачественной ткани частично может обьясняться гиперкальцемня и остеолнз, наблюдаемые у больных некоторыми видами рака.
Прямое добавление какого-либо простагландина к ткани-мишени 1п ч1(го может вызвать ответы, не наблюдающиеся прн исследованиях 1п ч(чо, что, вероятно, до некоторой степени связано с быстрой инактивацией простагландинов в условиях тестирования (п ч(чо. Оценка этих ответов, далее, затруднена в связи с отсутствием соответствующей информации, касающейся эндогенного образования простагландинов в многочисленных местах их синтеза.
Проявление многих эффектов простагландинов, опосредованное через стимуляцию аденнлатциклазы, создает дальнейшие трудности для уточнения того, какие метаболические эффекты простагландинов можно определить как обусловленные только этими компонентами. Тзк, прн изучении влияния простагландинов на углсводный метаболизм, так же как и на другие стороны метаболизма (см. ниже), обнаружено заметное освобождение катехоламинов, стимулированное простагландинамн. При изучении системы гликогенсннтазы и фосфорилазы печени крысы было обнаружено, что внутривенное введение РОЕ1 вызывает прямое ингибирование фосфагазы синтазы Ю (равд.
15.3.6). Однако наблюдающееся при этом значительное увеличение активности фосфофос4юрилазы (разд. 15.4) представляет собой опосредованный эффект, связанный с усилением выделения катехоламннов в надпочечниках под влиянием РОЕИ 19' 628 ш.мвтлволизм 19.4.3. Действие иа сердечно-сосудистую систему Внутривенное введение РПЕ~ или РПЕт увеличивает кровоток путем общего расширения сосудов с уменьшением периферического сопротивления.
Этн изменения находят отражение в увеличении сердечного выброса, сопровождающегося уменьшением артериального кроняного давления. В коже подопытных животных наблюдается увеличение проницаемости капилляров, а у человека отмечена стойкая эритема сосудоа кожи, сопровождаемая появлением волдырей и отека. Это воспалительное действие простагландинов можно предотвратить антивоспалптельными агентами, в том числе аспирином. По-видимому, синтез простагландинов в месте воспалительного очага частично может быть блокирован агентами, которые ингибируют цнклооксигеназную систему синтеза простагландинов (см.
выше). РПЕ~ — эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов п антагонист сЛМР, стимулирующего слипание тромбоцитов. Напротив, РПЕ, ускоряет агрегацию тромбоцитов, способствуя внутрисосуднстому свертыванию крови. Тромбообразуюшее действие РПЕз !и ъ1чо может достигаться и прн виутрнвенном введении предшественника этого простагландина — арахндоновой кислоты. Полученные в последнее время данные свядетельствуют о том. что тромбаксан Аз является более мошным агентом, чем РОЕМ в ускорения агрегации тромбоцитов н что тромбоксан Аз высвобождается нз агрегированных тромбоцптов.
Было высказано предположение о том, что такое освобождение тромбоксана Лт из агрегированных тромбоцитов в местах повреждения эндотелия может вызывать сужение сосудов, включая спазм болыпих коронарных артерий. РС1з (рис. 19.2) является мощным ингибитором агрегации тромбоцнтов, и было показано, что он синтезируется микросомальной фракцией гомогенатов кровеносных сосудов. РИз обладает двумя важными фармакологическими свойстваыи, которые обусловливают противодействие РП1~ тромбоксану Ар,.
дело в том, что Рб!, является наиболее мощным из всех известных в настоящее время ингибиторов агрегацни тромбоцктов и, кроме того, расширяет сосуды. Предполагается, что в результате соприкосновения тромбоцнтов с эндотелием нормальных кровеносных сосудов происходит высвобождение Рб()м субстрата для образования Рб!э (рис.
19.2); действие этого механизма способствует предотвращению агрегации тромбоцитов и сужению кровеносных сосудов. Если же тромбоцнты вступают в соприкосновение с эндотелием кровеносных сосудов, который имеет разрывы или повреждения вследствие патологических изменений,то из-за недостаточной концентрации фермента, катализируюшего образование простацпклина РП1м количество последнего снижается; при этом агрегирующее действие тромбоксана Ль который синтезируется из эндо- !к меЧАБолизм л!!пидов, и! пероксида, должно превалировать над антиагрегпрующим действием РО1м что приводит к тромбозу и местному спазму сосудов.
Отметим, что у крыс со спонтанной гипертонией, обследованных в предгипертензивном периоде, нару!пения почечного катаболизма достигали уровня, характерного для взрослых животных, еще до повышения артериального давления н сопровождалнсь увеличением содержания почечных простагландинов. Очевидная неспособность разрушать простагландины, приводящая к поражению почек, рассматривается как один из этиологических факторов в этой экспериментальной модели гипертонии у животных.
19.4 4. Действие на водно-электролитный обмен Все изученные простагландины усиливают ионный поток через эпнтелпальные мембраны. Введение РОЕ, нли РОА! в почечную артерию собак увеличивает объем мочи и выделение ! !а+, К+ и С1 . Напротив, сообщалось, что местное образование РОЕз в почке подавляет выведение Ха'ь и рассматривается как возможный фактор в этиологии почечной гипертонии (см. выше).
Возможная роль простагландинов как гормонов, участвующих в регуляции выведения натрия с мочой, обсуждается в гл. 35. 19.4.5. Действие на нервную систему Простагландпны присутствуют в нервной ткани и освобождаются при раздражении периферических нервов. Введенные простаглапдины повышают температуру тела, оказывают седативное и транквилнзирующее действие и являются антагонистами противосудорожных препаратов.
Простагланднны модулнруют действие адренергических факторов, например иорадреналпна (гл. 45), и являются антагонистами некоторых эффектов этих катехоламинов. 19.4.6. Действие на желудочио-кишечный тракт Простагландины тормозят желудочную секрецию, но стимулируют секрецию поджелудочной железы и секрецию слизи в кишечнике, а также заметно усиливают моторику кишечника. Стимулируя кишечную аденилатциклазу, простагландины могут ингнбировать поступление !!а" в клетки слизистой оболочки, что сопровождается увеличением секреции С1 —. Эти эффекты в сочетании с увеличением секреции НеО и кишечной моторики являются основанием для развития вызываемой простагландинами диареи. 19.4.7. Влияние на репродуктивиую систему Простагландины, особенно РОРз, стимулируют активность матки в период беременности; это нашло практическое применение при вызываиии аборта, а именно изгнании плода и плаценты.
Что- нь мвтхьоэнзм бы вызвать аборт, требуются очень маленькие количества простагландинов„введенных внутривенно нлн непосредственно в полость матки. Как 1п ч1(го, так н 1п шиго РСГва вызывают рассасыванне функционирующего желтого тела и могут таким образом облегчать прерывание беременности, снижая уровень прогестерона в плазме крови( гл. 44 и 48). 19.4.8. Воздействия на бронхи, трахею и гладкие мышцы Простагландины серии Г вызывают сокращение, а простагландины серии Е раслабление мышц бронхов и трахси у животных различных видов, в том числе у человека.
Как РОЕь так н РСЕэ являются сильными бронходнлятаторамн при применении их в аэрозолях как людьми, так н животными, страдающими бронхоспазмами. В противоположность этому РОГт вызывает интенсивное сокращение бронхов и бронхоспазм. Влияние РОГэ иа гладкие мьшщы матки было описано выше. В течение ряда лет было известно, что специфический модулятор, названный веществом, сокращающим аорту кролика (гаЬЫ1 аог1а соп1гас11пп зиЬз(апсе (КСВ)), выделяется при анафилаксни в легких сенсибнлнзированных морсккх свинок. Недавно установили, что это вещество является смесью Рббм РОНэ н тромбоксана Ам причем большая часть ЯСВ-активности связана именно с тромбоксаном Аь Согласно существующему мнению, выделение ЯСВ контролируется декапептидом, который стимулирует образование эндопероксидов РО и тромбоксана Ат путем ускорения освобождения арахидоновой кислоты нз легочной ткани.
Стероидные протнвовоспалительные средства блокируют это освобождающее действие (разд. 19.2) и таким образом предотвращают образованне эидопероксидов и тромбоксана Аз в противоположность аспирину и близким к нему негормональным антивоспалательным лекарствам, которые непосредственно ннгибнруют активность циклооксигеназы (равд. 19.2). 19.4.9. Воспалительное действие Введение простагландинов подопытным животным увеличивает воспалительную реакцию, вызванную, например, гпстамином. Простагландины, образуемые в местах, связанных с повреждением, ожогами илн вредными воздействиями, ведут себя как мсднаторы воспалительной реакции.
Способность таких агентов, как аспирин или другие лекарства, тормозить воспалительную реакцию, связана с нх ннгибирующим действием на простагландинсинтазу (равд. 19.2). 19. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. Ш 19.4.10. Иммунное действие Ингибирующее действие простагландинов иа иммунный ответ объясняется тем, что активация антигенами тимусзавпсимых лимфоцитов, имеющая значение в иммунологическом ответе (гл. 47), ингибируется РбЕи В противоположность этому сообщалось, что РОЕ1 усиливает иммуногенность клеток селезенки как ш гпго, так м 1п чйто. Кроме того, макрофаги, которые в иммунологических реациях функционируют в тесном взаимодействии с лпмфоцитами, изменяя их активность, также продуцируют и секретируют простагландины типа Е.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
