Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_2 (1123310), страница 56
Текст из файла (страница 56)
Последовательность происходящих при этом процессов такова: !) связывание ЛПНП с рецептором; 2) внедрение в клетку связанного с рецептором ЛПНП посредством зндоцитоза и доставка его к лнзосомам; 3)деградация лизосомамн, приводящая к гидролнзу как эфиров холестернна (главным образом холестериллинолеата)„так и !е метлволнзм липидов. н апопротеннов ЛПНП (в основном апо-В); 4) возвращение освободившихся аминокислот в пул н вхождение холестернна в клеточные мембраны и 5) подавление аккумулированным в клетке холестерином его биосинтеза, начиная с подавления активности ОМГСол-редуктазы, как отмечено выше. Присутствие рецепторов для ЛПНП было установлено только в фибробластах в культуре н еще нуждается в подтверждении для тканей печени и слизистой оболочки кнц~ечника — основных мест бносинтеза холестерина.
Однако суптественная роль ЛПНП плазмы и значение их в метаболнзме холестерина выявляются при изучении генетических нарушений, при которых в плазме нли совсем нет ЛПНП, илн они присутствуют в недостаточном количестве Прп ибегалипопротеинехши (разд. (8.4.3) характеризующейся недостаточностью в плазме апо-В и ЛПНП, в свежих срезах кожи скорость синтеза холестерина у лнц, страдающих этим заболеванием, может быть даже в пять раз выше, чем в норме, но вместе с тем у таких больных отмечается очень низкий уровень холестерина плазмы, вследствие чего он недоступен для клеток тела.
18.3.2.1. Пища а метаболизм холеетераеа Как голодание, так н кормление пищей с избытком холестерпна заметно снижает активность ОМГ-Сод-редуктазы в печени. Это обусловлено механизмом контроля синтеза холестерина по типу обратной связи, так как и синтез, и активность этого фермента ингибируются холестерином. Ферментативная активность повышается по окончании периода голодания.
Диета с повышенным содержанием углеводов нли триацилглицеримов стимулирует синтез холестернна из ацетнл-Сол. Имеются данные, что кормление холестерином наряду с ограничением образования мевалоновой кислоты ингибирует также превращение в холестерин введенной мевалоновой кислоты. Вторым покусом воздействия холестерина пищи по типу обратной связи является цнклнзация сквалена в ланостернп. Изменения в уровне холестерина плазмы наблюдались в ответ на изменения в степени насыщенности жирных кислот пищи (гл. 49).
Чем более насыщенны жирные кислоты пищи, тем выше концентрация холестерина в сыворотке. Причина этого неизвестна. Печень играет основную роль в деградации холестернна (см. выше). Скорость превращения холестерпна в его метаболиты, в том числе желчные кислоты, влияет на уровень выделения холестерина печенью в желчь и, следовательно, на количество холестерина, всасываемое из кишечника. Таким образом, этот холестерин, так же как и холестерин пищевого происхождения, может влиять на скорость синтеза холестернна. 18 — 1358 нь мвтаволизм тз.зех2. Патология в вавоолеяяя холестерява Образование холестериновых камней в желчном протоке было описано выше. Патологическое отложение бляшек, содержащих холестерин в интиме аорты, является характерным для атеросклеротического поражения.
Механизм этого отложения у человека еще не ясен, однако при этом отмечены сопутствующие изменения в составе крови. Хотя концентрация холестерина в плазме может быть не слишком высокой, отношение количеств холестерина и фосфолипндов повышается, одновременно возрастает фракция липопротендов Бг от !2 до 20 (равд. 17.4), богатая холестерином, и повышается уровень триацилглицеринов. В связи с тем что избыточное отложение холестернна в сосудистой ткани может привести к нежелательным последствиям, предпринимались попытки снизить уровень холестерина в крови в надежде на уменьшение отложения холестерина в сосудах.
При этих попытках использовали ряд терапевтических и диетологических мероприятий. Ранее упоминалось некоторое предпочтительное влияжие ненасыщенных липидов диеты — по сравнению с насыщенными — па уровень холестерина в крови. Влияние липндов диеты на возникновение атеросклероза рассмотрено более подробно в гл. 49. .Лекарственная терапия, направленная на снижение биосинтеза эндогепного холестерина, не дала практического успеха. Некоторые лекарства, которые снижают образование холестернна, приводят к накоплению промежуточных продуктов синтеза холестерина, в том числе десмостернна, в печени и в интиме крупных кровеносных сосудов. Причина гипохолестерипемии в случаях стимуляции функций щитовидной железы (гипертироидизм) не ясна, однако кам факт снижения содержания холестерина в крови побудил исследовать подобные гормоны щитовидной железы в вещества, которые могут снижать уровень холестерина крови, не проявляя других эффектов гормонов щитовидной железы (гл.
42). Более низкая заболеваемость атеросклерозом у женшин по сравнению с мужчинами и снижение уровня холестерина под влиянием женских половых гормонов также стимуляровалн поиск соединений„которые напоминают по своему действию на уровень холестерина крови женские половые гормоны, но при этом вызывают минимальные гормональные эффекты (гл. 44). Другие профилактические подходы для предотвращения атеросклероза были направлены на поиски диеты или лекарств дли уменьшения уровня триацнлглицеринов крови. На синтез и деградацию холестерина влияют некоторые гормоны, рассмотренные в пятой части этой книги.
Наследственная гиперхолесгеринелшя представляет собой генетически врожденное нарушение, гетерозиготная или гомозиготная форма которого сопровождаются высоким уровнем в плазме хо- 81П ис мвтхволизм липндов. и лестерина и ЛПНП и приводят к раннему атеросклерозу. Было показано, что фибробласты таких людей не имеют рецепторов для ЛПНП плазмы (разд.
17.3). Вследствие этого нарушено поступление эфиров холестерина в клетку и отсутствует внутриклеточная регуляция (по типу обратной связи) ОМГ-редуктазы, которая должна была бы проявляться при повышенных концентрациях внутриклеточного холестерина (см. выше), Это приводит к нерегулируемой высокой скорости синтеза холестерина, создавая основу для гиперхолестеринемии. Однако, как указывалось выше, эти данные основаны па изучении тканевых культур фнбробластов, полученных при биопсии кожи при этом заболевании, а не в опытах с клетками печени, которая является основным местом биосинтеза холестерина и снабжения им крови. Среди населения Соединенных Штатов почти у 1$ наблюдается гетерозиготная наследственная гнперхолестеринемия, причем показано, что у таких людей развивается ранний атеросклероз (до 50 лет) и его последствия, например закупорка коронарных артерий.
Гомозиготное состояние является серьезным заболеванием и приводит к смерти до двадцати лет. У людей с гетерозиготной и особенно с гомозиготной формами наследственной гиперхолестерннемин наблюдается ксантоматоз, характеризующийся многочисленными доброкачественными жировыми опухолями (ксантомы) кожи, сухожилий и костей. Нарушение образования тканевых резервов эфиров холестерина и синдром Вольмана связаны с недостаточностью кислой липазы лизосом, которая обычно гидролизуст эфиры холестерина, поступающие с ЛПНП. Эфиры холестерина накапливаются в лнзосомах во многих тканях тела.
Реже появляется синдром 117юллера-Кристпани, характеризующийся ксантоматознымн отложениями в плоских костях черепа. печени и селезенке, связанными с диабетом. При некоторых других заболеваниях человека наблюдаются изменения содержания холестерина в плазме крови без явного отложения холестерина в тканях. Лнпемия и особенно гиперхолестеринемия встречаются при гнпотироидизме (гл. 42), так же как и при нефротическом синдроме. Ни в одном из зтнх случаев не понятна значимость биохимических нарушений. 1'нперхолестеринемия может быть также вызвана повышением содержании в крови некоторых адренокортикостероидов (гл.
46), так же как и некоторых продуктов секреции гипофиза (гл. 48). 18.4. Другие нарушения метаболизма липидов Нормальное протекание процессов метаболизма липндов сопровождается одновременно протекающими процессами синтеза и отложения, мобилизации и распада липицов организма — эти про- 18* а!12 н!. метхполизм цессы характеризуют биологическое динамнческн устойчивое состояние, В организме здорового взрослого человека количество лнпидов тела практически постоянно в течение длительных периодов времени. Описаны нарушения метаболизма, которые заключаются в дисбалансе между процессами, прнводящнмн к синтезу и депонированию лнпндов, н процессамн мобнлнзацнн лнпидов в местах отложения.
! 8.4.1. Тучность Сумма всех потребностей млекопнта!ощего в калориях, в том 'числе запасы энергии плюс затраты калорий на мышечную н другие формы работы, а также обеспечение внутренней динамики органпзма, обычно соизмеряются с потреблением пищн. Если ппщевой рацион дает избыток калорий, разница будет появляться в виде жировых депо. При прочих равных условиях можно ожндать, что избыток в 9 ккал должен привести к отложению прнблнзительно ! г дополнительного жира.
Хотя наиболее общей причиной тучности является перееданпе, следует рассмотреть н другие факторы. Отклонения в скоростях основных,метаболнческнх процессов, смена образа жизни с активного на сндячий прн отсутствнн компенсирующего снижения потребления пищи будут приводить к увеличению жировой ткана. Повреждение в эксперименте определенных областей гипоталамуса приводят к выраженной полнфагин, которая, еслн она не ограничена, может привести к необычной полноте.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
