Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_2 (1123310), страница 59
Текст из файла (страница 59)
В большинстве органов эндопероксиды простагландинов превращаются в РП серий Е и Е. В настоящее время показано, чта только тромбопиты селезенки и в незначительной степени легкие образуют тромбоксаны из РООе и РОНь В интиме кровеносных сосудов, кроме того, могут синте:зироваться РО1ь Тот факт, что тромбоксаны и РО1е удалось обнаружить лишь в последнее время, объясняется проведением ран- нь метлволизм липидов. ш бил них исследований их биосинтеза с гомогеиатамн семенных пузырьков. как источником ферментных систем. Последующие эксперименты с гомогенатами тромбоцитов человека и аорты указали на образование тромбоксанов и Рб!з соответственно.
Фактически активность эндопероксидов простагландинов, Р01з и тромбоксана Аз более значительна, чем таковая простагландинов Е- и Г-серий в нескольких контрольных системах, как, например, агрегацяя тромбоцитов и сокращение гладких мышц. Такая высокая активность в сочетании с очень коротким периодом полупреврашения (см. выше) обеспечивает механизм для осуществления выраженной биологической реакции с быстрым устранением стимулирующего агента. Ввиду того что эндопероксиды простагландинов могут превращаться в Р01г и тромбоксаны, очевидно, что последние наряду с эндопероксидами и более стабильными простагландинами являются важными промежуточными соединениями биологического действия полинепасыщенных жирных кислот, которые подвергаются преобразованию при участии ферментов циклооксигеназного пути.
Активность ферментных систем биосинтеза простагландинов зависит от ряда факторов па каждой из основных стадий процесса, например при окислительной циклизации, дисмутации или восстановлении эндопероксидами. Начальное окисление продолжается лишь короткое время и прекращается в связи с ограничением скорости процесса вследствие умепыпения количества фермента. Этот эффект, по-видимому, заключается в аутокаталитической деструкции циклооксигеназы. Регуляция такого рода позволяет получение конечного лимитированного ответа, который не зависит от диффузии какого-либо удаленного продукта назад к регуляторному центру, как это часто бывает в случае растворимых цитоплазматических систем, которые регулируются по принципу обратной связи.
Это лимитирующее свойство фермента вызывает необходимость в новом синтезе белка, включая избирательную индукцию образования мРНК (гл. 26) для того, чтобы ткань восстановила свою исходную способность к синтезу простагландинов. Поэтому разнообразные агенты, включая гормоны и гормонально регулируемые взаимодействия, влияющие на синтез мРНК и белка, могут определять продолжительность рефрактерного периода в способности ткани синтезировать дополнительные простагландины. Вторым фактором, влияющим на биосинтез простагландинов, является превращение латентных форм циклооксигеназы в активные формы.
Этот процесс осуществляется с помощью таких соединений, как фенол, катехоламины и др., увеличивающих оксигеназную активность. Третьим типом циклооксигеназной регуляции является воздействие на гидрофобные локусы фермента, вероятно, идентичные с таковыми для связывания субстрата. Они-то и являются местом действия аспирина (см.
выше) и ряда других лекарств, которые тормозят биосинтез простагландинов. и1. МЕТАБОЛИЗМ 19.3. Метаболизм На рис. 19.3 показаны главные центры в молекуле н пути их изменений в метаболизме типичного простагландина РОЕх', сходные превра1цения описаны и для РОГз . Внутривенное введение л1одям меченных трнтием РОЕх или РОРЗ приводило к быстрому обра. зованию соответствующих 15-кето-! 3,14-дигидрометаболитов как результат реакций, катализируемых 15-оксипросгагландин-дегидрпгеназой и А"-ргдуктазой. Через 1,5 мин после введения меченого РОЕз меньше чем 3с11 этого соединения остается в крови, в то время как больше 40аь обнаруживается в форме вышеуказанных главных метаболитов. Период полупревращення первичных простагландинов очень короткий, меньше 1 мин, а основных нх метаболитов около 8 мнн. Легкие являются главным местом быстрого метаболизма вну-тривенно введенных простагландинов, хотя и в других тканях этот процесс идет доволыю интенсивно.
15-Оксипросгагландин-дегндрогеназа была частично очищена из ряда тканей. Очевидно, что два типа дегидрогеназ присутствуют в тканях млекопитающих. Одна, которая использует 5)АВ+ как кофактор значительно более эффективно, чем 1чАОРн, найдена в легких, сердце, печени, почках и селезенке обезьян, сердце цыпленка и легких собаки. Второй тнп фермента, который использует в качестве кофактора предпочтительно 1чАОР'ь, а не МА1)+, обнаружен в мозге и эритроцитах че.ловека и обезьяны и в почках свиньи.
Наряду с различиями в требованиих к кофакторам эти две частично очищепныедегидрогеназы различаются по своим хроматографическнм свойствам, относительному сродству к Р6Ез и РОРз и относительной чувствительности к ингибиторам. Дальнейшие этапы метаболизма простагландинов происходят с помощью нескольких механизмов: одна или две стадии 5-окисле- В-окисление он ы-1-окисление-Ь воссшвиавве- 1 т-с-1з-окисление ние ири С-13,14 Рнс. 19.3. Типы метзболнческнх превращений РПЕз, Места нзмененнй в молекуле .обозначены стрелками. Кзк указано в тексте, начальной рез1щней является окнс.ление прн С-15, зз которым следует васстановленне 13.14-двойной связи. Последовзтельнасть дальнейших возможных нзменсннй не установлена, хотя, принимая во внимание садержвщнеся в моче метзбалнты (см. ниже), можно палзгзт1ь что зз вышеуквззннымн двуми преврзщеннямн следуют реакции р- н ы-окнслення.
!о. ивтлволизм липидов. и1 иня с карбоксильного конца молекулы приводят к образованию динорных и тетранарных соединений, 4о-окисление обеспечивает образование 4о1- или о!2-оксисоединений и в некоторых случаях дикарбоновой кислоты, а у некоторых видов р-окисление происходит также с ы-конца дикарбановых кислот с образованием С14-метаболитав.
Превращение РОГе„в РОЕь т. е. окисление гидроксидной группы при С-9 до кетона, катализируется простагланоин-9-оксидегпец рогеназой — МА04-зависимым ферментом, для которого 15-кета- 13,14-дигидро-РО1Г1„является непосредственным субстратом. Описана и обратное превращение простагландинов Ее-серии в таковые Геи-СЕрнн (рИС. 19.2). ПраСтаГЛаидИНЫ СЕРИИ Е МОГут таКжЕ С помощью реакш1и дегидратации превращаться в В-производные.
Сыворотка крови человека содержит дегидразу, которая превращает РОЕ в РОА, РОА-изолееразу, которая катализирует превращение РОА в РОС, РОС-изог4гразу, которая участвует в превращении РС1Е в РОВ. Так, в моче человека найдено большое число метаболитов, образованных в результате сочетания вышеперечисленных реакций. Главными нродукгамп метаболизма РОЕе и РОЕа являются ОН ООН Зл,ти-алекси-1риеепсиитраиорсросеаи- 1.!6-Оиоеаая иис!алла 741-окса-3-и-Юике1оомемраиорлрссс~аи-!.!6-диоевая кислее!а Кроме этого, как показано иа рис. 19.3, происходит одноэтапное 5-окисление от 1о-конца нижней боковой цепи, а также восстановление 15-кето-13,14-дегидросоединения, образующегося после начальной стадии окисления при С-15. 18.4.
Биологическое действие 19 — 1358 Различные виды действия простагландинов трудно обобщить, ибо трудно описать внушительный ряд реакций организма на простагландины, изучить видовую специфичность различных простагландинов, способы их введения, дозировки, а также факторы, сопровождающие воздействие, такие, например, как анестезия. Наряду с этим надо учитывать тканевый фактор, т. е. природу ткани, иа которой изучается действие РО. РОЕ! и РОЕе стимулируют активность аденилатциклазы, особенно в эндокриниых железах. Од- пе метАБОлизМ В2Г> пако эти же простагландииы пигибируют активность адеиилатцпклазы в жировой ткани. Несмотря на указанные затруднения, мы все же попытаемся кратко суммировать основные наблюлае. мые реакцин человеческого организма на простагландины.
Простагландины серий Е и Р могут в принципе вызывать противоположные эффекты, а в некоторых случаях даже РСЕ1 и РСЕь т. е. простагландины одной и той же серии, могут оказывать противоположное по характеру воздействие (см. ниже). Также несомненно, что многие описанные действия простагландинов, перечисленные ниже, являются физиологическими н фармакологическими эффектами. Детальное сопоставление всех эффектов простагландинов не входило в задачу данной книги, ио онн рассмотрены в соответствующей литературе, помещенной в конце этой главы. 19.4.1.
Простаглаидины и циклический АМР (сАМР) Реакции организма иа простагланд~ны могут напоминать реакции, обычно связанные с сАМР. В зависимости от природы ткани простагланднны увеличивают либо уменьшают синтез сАМР аденнлатциклазой или же его расщепление фосфодиэстеразой (гл. 11). Так, отмечена стимуляция синтеза сАМР простагландинами в большинстве тканей, отвечающих и на действие других агентов, например гормонов, увеличением содержания сАМР.
С другой стороны, в таких тканях, как жировая ткань, в которой уровень сАМР может снижаться в ответ, например, иа Инсулин, также может наблюдаться снижение образования сАМР в присутствии простагландинов. Фактически при определенных экспериментальных условиях простагландины могут оказывать аантнгормональноеэ действие, вступая в антагонистические взаимоотношения не только с катехоламинамп (см. ниже), ио также и с полипептпдными гормонами, вызывающими расщепление жиров (гл. 48).
19.4.2. Метаболизм простагландинов Анализ влияния простагландинов иа метаболизм обычно крайне сложен вследствие использования в эксперименте животных различных видов и неодинаковой дозировки, применения нестандартизированных способов введения и затруднений в оценке того, является ли реакция на простагландин прямой илн опосредованной. Разнообразные эндокринные железы, например щитовидная железа, кора надпочечников, яичники и паращитовидные железы, отвечают на введение простагландинов увеличением секреции гормонов.
В то же время простагландины, влияя на активность адснилатцпклазы, могут как бы имитировать гормональное деиствпе. Так, ш чгео простаглаидины стимйлпруют образование стеропдных ВЕ МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. ГП гормонов в надпочечниках (гл. 451 и освобождение инсулш:а нз поджелудочной железы (гл. 46); это опосредованные эффекты простагландинов, которые осуществляются через влияние на [сАй4Р) в тканях-мишенях. В противоположность этому простагландииы оказывают прямое действие на образование и секрецию гормонов щитовидной железы (гл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
