Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_2 (1123310), страница 53
Текст из файла (страница 53)
СОР-холин+ церамнд — м сфингомиелин+ СМР Другой путь образования сфингомиелина, который состоит из двух последовательных реакций, не имеет столь большого значения. СОР-холин + сфннгеннн — ~- сфингенилфосфорилхолин + СМР сфингеннлфосфорилхолии -1- СОА-производное жирной кислоты †з- — ч.
сфннгомиелин + СоА (2) 17 — 1ззз Заметим, что в реакции (1) карбоксильная группа серина теряется в виде СОа и что углеродные атомы 1 и 2 получаемого продукта берут начало из а- и Р-углеродных атомов сернна, от которого ведет свое происхождение н аминогруппа. Реакция конденсации (1) идет с СоА-производными кислот от См до Сгв, а реакция восстановления — с 3-дегидросфинганинами от Сы до С1а, зти реакции дают известные См- и С~в-сфннганины.
Сфннгснин может быть образован по реакциям (1) и (2) из Сод-производных гексадекановой кислоты и„вероятно, при дегидрировании сфинганнна с образованием транс-соединения. Другой и, возможно, главный путь образования сфингенииов — десатурация СоА-производного жирной кислоты, предшествующая конденсации с серином; реакция катализируется флавиновой дегидрагеназой: ш.мвтлволизм 18.2.4. Образование гликосфинголипидов Синтез углеводсодержаших производных церамида включает перенос к молекуле церамнда остатка сахара из соответствующего актнвированного нуклеотидного производного.
Такими активнрованными компонентами могут быть Г)ОР-глюкоза нли галактоза, БОР-г)-ацетилгалактозамин нли СМР-Гч-ацетилнейрамнновая кислота. Ферменты, катализирующие эти реакции переноса, присутствуют в мозговой ткани. 18.2.5. Синтез цереброзидов Глюка- н галактоцереброзиды (церамидмоносахариды) образуются при реакции церамида нлн с ИЭР-глюкозой, или с ИЭР-галактозой соответственно. Таким образом, церамид + ГЛХз-глзокоза — н б-глюкозилгнрамид + ШЗР Сфингенин может реагировать с Г)ГгР-галактозой с образованием психозина, р-галактозилцерамида сфиигеини+ сдзР-галактоза — н пснхознн+ сд>Р Реакция катализируется ферментом микросом мозга галангозигсфингенин-трансферазой Психозин, таким образом, является промежуточным продуктом в синтезе цереброзидов, Цереброзцды могут образоваться путем М-ацилирования психозина.
пснхозин + стеароил-СоА — а цереброзид+ Сод Следовательно, образование цереброзидов может происходить двумя способами, при одном из которых первоначальной реакцией является гликозилирование сфингенина, сопровождаемое Ы-ацилированием, а при другом — ацилирование сфингенина с образованием церамида предшествует гликозилярованию. Сложные эфиры цереброзидов с серной кислотой, сульфатидаты (разд.
3.4.!.2), синтезируются с участием галактоцереброзида и 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфата (разд. 20.4.1); реакция катализируется гплпнтоцереброзид-сульфокнназой — ферментом микросом мозга. Г!ри этом серная кислота этерифицирует 3'-ОН-группу галактозилцерамида. 18.2.6. Синтез ганглиозидов Значение ганглиозндов обусловлено их особой ролью в функционировании расположенных на плазматической мембране рецепторов для некоторых полипептидных гормонов, например для тиротропина (гл. 48), вирусов и фармакологически активных веществ.
Один тип ганглиозидов (ОМь см, ниже) является рецептором для токсина холеры в кишечнике. Ганглиозиды накапливаются при некоторых заболеваниях. связанных с нарушением депонирования лн- !8. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. П »с га1 г 4сах с ЮОР СМРЦ А, М» замгаа амлмагаммд гчеиАс 2 — + ЗСа! 1 — г 4С!с 1 — + Сег (а Па4а- гамглиоанд С !ИАс 1 ~с~ с. а а оаг-оа м "- (41 з Р 2 тмемАс СХ4 -гаиглиаамд с~ "с Са! 1 -~+ ЗСа!!мАс 1 -~+ 4Са! 1 з Т 2 !Чесс СМг-ганлиданд — + 4С!с 1 а Сег Са! 1 — + ЗСайЧАс 1 ~к г !Чесс 4Са! 1 з Х.
г !меиАс Свиганамоамд !7' пидов !см. ниже). Эти гликосфинголипиды синтезируются путем последовательных реакций церамидов с углеводсодержащими нуклеотидами с образованием или церамидолигосахаридов, илн более сложных ганглиозндов. Основной характерной чертой, отличающей ганглнознды от цереброзидов, является наличие в молекулах ганглиозндов г)-ацетилнейрамииовой кислоты, в то время как цереброзиды ее не содержат. Ниже приведены некоторые пути синтеза ганглнозидов (!г)еиАС вЂ” )А)-ацетилней!раминовая кислота).
Ганглиозиды, обозначенные как О, названы в соответствии с количеством сиаловых остатков ()ч-ацетилней!раминовой кислоты): М вЂ” моносиало-; 0 — днсиало-. Таким образом, название этих ганглиозидов указывает тип соединения, например ЙМиганглиозид представляет собой соединение типа !„00иганглиозид — дисиалосоединение типа ! и т. д. Перечисленные реакции каталпзируются следующими ферментами: реакции (1) н (4) — гликолипидгалакгознл-трансфгразами, реакции (2) и (5) — гликолиаидсиалил-трансферазами, реакция 13) — гликолипид-М-ацетилгалактозамин трансферазами 18.2.7. Сфинголипазы и нарушения метаболизма гликосфииголипидов (сфинголнподистрофии) Как описано в предыдущем разделе, глпкосфпиголипиды, сульфатиды и сфингомиелииы постоянно синтезиРуются в живом организме и столь же постоянно подвергаются деградации гпдролитическими ферментами, присутствующими обычно в лнзосомах всех клеток.
Таким образом, при нормальных условиях (при обычных обстоятельствах) имеет место равновесная ситуация. В отсутствие или при частичном недостатке одной нз специфических гпдролаз происходит накопление, особенно в тканях нервной системы, одного нли более таких соединений, приводящее к расстройству функций нервной системы, обычно происходящему в первые месяцы жизни и часто приводящему к смерти; исключение в этом смысле составляют форма болезни Гоше у взрослых и болезнь Фабри. На рис. 18.3 показаны гидролитические пути, приводящие к образованию церамидов.
Указаны места действия специфических отсутствующих гидролаз и вызванные в результате нарушения. Каждое нз этих расстройств является следствием генетически предопределенного врожденного дефекта. Сфингомиелиназы ответственны за гидролиз сфпнгомпелина с образованием церамида и фосфохолнна. Эти ферменты обычно присутствуют в больших количествах в селезенке, печени и почках, так же как и в мозге и других тканях. При болезни ОиманаПика у взрослых сфингомиелин накапливается главным образом в селезенке и печени; у детей при этом заболевании наблюдается умственная отсталость н ранняя смерть.
Две формы заболевания могут быть обусловлены недостатком одного пз двух различных изоферментов. Специфическая сульфагаза, отсутствуюплая прн л~етахролштической лейкодистрофии, обычно гидролизует сульфатиды до неорганического сульфата и галактозилцерамида; последний гидролпзуется галактозилцгралгид-(у-галактозилгидролазой, отсутствующей при лейкодистрофни Краббе Зги лейкодистрофии характеризуются накоплением сульфатидов при первом нз упомянутых заболеваний и галактозилцерамида — при втором. Аномально высокие концентрации обоих этих веществ наблюдаются в белом веществе мозга. Недостаток гексозаминидазы А (р-И-ацетилгалактозалщнидазы) приводит к обычному типу болезни Тея-Сакса, при которой тзу 1В.
МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ и имеется избыточное количество ганглиозида Тея-Сакса, Са11чАс!За1-С!О-Сег, в мозге и селезенке. При редкой форме заболевания Тея-Сакса (болезни Сандхоффа) наблюдается недостаточность как гексозаминядазы А, так и В (см. рис. 18.31. При одной нз форм болезни Гоше, проявляющейся у взрослых, отсутствие р-глюкозидазы приводит к накоплению глюкозилцерамида в ретикулозндотелиальных клетках, главным образом в печени, селезенке и костном мозге.
При детской форме атого заболевания отложение происходит преимущественно в мозге. При болезни сйабри отсутствует специфическая а-галпктозид- Са! Ндо-6а1-Сза1-6!осер 6В1-6В!Р1дс-6В1-6!с-6ег (6М11 $ впдосыпмозмимь гпзсазпмио идпз АИВ (боипзнь спндпаФФВ1 6а1-6а1-61с-Сег обпсий гпнглиазидад 6В1йдс-6ен61с-Сег (6Мз1 $ бопалнь Фпдри мдпопипо~нссоь сзиззнзмннитззн А !бонпзнь тпя-синоп) 6а1-61с- Сег-— (пзнпозип-Сег1 6~-6!с сея (6Мз1 $ Нецдо 6!с-Сег боппзнь гани маппнраьыпипсснзп псйнадисорорня 6е1 Сег — ф — — зозН-6В1-Сег болезнь Нямспа-Пнин Рис.
18.3. Катаболидм главных глвкосфипголипидов и сфангомиелина человека, Отсутствие гидролады прн каждом специфвческом вару!лепин ободначено черным прямоугольником. Сег — церамид, 6а1 — галактозил, 61с — глмкодвл„6В11ЧАс— Х-ацетилгалактодаминндил, 1Чепдс — Х-ацетилвейрамннидил. пь метАБОлизм пза. При этом избыточное количество тригексознлцерамида (рис. 18.3) обнаруживается главным образом в почках, но также в кишечнике и лимфе. Происходит быстро прогрессирующее функциональное повреждение почек и других органов. При лакгозилцграмидозе отсутствует специфическая ~-галактозилгидролаза, что приводит к накоплению лактозилцерамида в мозге, печени, костном мозге и других тканях.
Все указанные нарушения можно распознать путем определения активности соответствующих ферментов в образцах клеток, по,лученных из амниотической жидкости (путем разреза плодного пузыря). Этот способ позволяет провести диагностические тесты, указывающие на возможность присутствия у плода дефектных генов, ответственных за данные заболевания. 18.2зд!. Метаболизм сфннганнна Образование сфингаиина и его роль в образовании глнкосфинголипндов были описаны ранее. Помимо гидролнтических реакций, приводяьцих к образованию церамидов (рис.
18.3), относительно мало известно о путях расщепления этих соединений. Метаболизм сфинганина происходит в мозге, печени, почках и других тканях. Первоначальной стадией является фосфорилирование, сопровождаемое лиазной реакцией. ма«+ сфннганнн + АТР— а. сфннганнн-1-фосфат + АПР «и«а«а лисилаисааьзасфат сфннганщь1-фосфат -а- нальмнтальдагнд -1- эчаноламнн-1-фосфат В мозге этаноламин (или его фосфат) может служить источником для непосредственного синтеза холина (равд. 18.1.2) нли может быть повторно использован для образования фосфатидилэтаноламина (равд.
18.1.2). 18.3. Метаболизм стеринов и его контроль Данная глава будет посвящена в основном метаболизму холестернна — стерина, наиболее часто встречающегося в животных тканях. Другие родственные соединения будут упоминаться лишь эпизодически. Стероидные гормоны будут рассмотрены в гл. 44 и 45. 18.3.1. Источники холестерина организма 18.3«П!. Пнща Холестерин присутствует вовсех животных инекоторых растительных тканях; следовательно, все животные получают этот стерни с пищей. Всасывание его из просвета кишечника улучшается в 799 .
!К МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. П присутствии солей желчных кислот; из всех поступающих в организм с пи1цей стеринов только холестерин всасывается в лимфатические сосуды кишечника, а оттуда поступает в грудной проток. При всасывании основная часть его этерифицнруется жирными кислотами и появляется в хиломикронах лимфы в виде эфиров холестерина. Всасыванне стеринов из кишечника было рассмотрено ранее (равд. 17.2.1). Два продукта, образующиеся в кишечнике под действием бактерий из холестерина, а именно Ба-холе- стан-38-ол (см.
ниже) и копростанол (Б(1-холестан-Зр-ол) (см. ниже) слабо всасываются из желудочно-кишечного тракта и обнаруживаются преямущественно в кале. 18.3„1.2. Вносннтез холестернан Все углеродные атомы эндогенного холестерина берут начало из ацетил-СоА. Ферменты синтеза холестерина связаны с цитоплазматическнми частицами (микросомами) и водорастворимыми белками плазмы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
