А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 58
Текст из файла (страница 58)
Этибелки семейства динаминов обладают активностью ГТФазы. МхА способен к самосборке в олигомерные комплексы, ингибирующие транскрипцию вирусных белков и другие этапы жизненного цикла вирусов. Вирусыобладают рядом механизмов, блокирующих или подавляющих активностьинтерферонов.2252.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитетаТаблица 2.35. Биологические эффекты интерферонов типа IВлияние на иммуннуюзащитуМеханизмыПрактическоеприменениеПрямое противовирусное действиеИндукция 2’5’-олигоадени- Профилактика и лечелатсинтетазы, приводящая к ние вирусных инфекцидеградации вирусной РНК.онных заболеванийИндукция Р1-киназы,подавляющая репликациювируса.Индукция белка Мх, вызывающая резистентность кинфицированию вирусомУсиление защиты отвнутриклеточных патогеновАктивация метаболической, Дополнительныефагоцитарной и бактерицид- эффекты при противоной активности макрофагов.
вирусном леченииСтимуляция дифференцировки и повышение активности дендритных клеток иэкспрессии ими костимулирующих молекул.Усиление выработки провоспалительных цитокинов,IL-12, IFNγ.Усиление дифференцировкиТ-хелперов типа Th1, стимуляция клеточного иммунного ответаПротивоопухолевое действиеАктивация естественныхЛечение иммунозависикиллеров.мых опухолей, лейкозовУсиление экспрессии MHC-Iи презентации опухолевогоантигена Т-клеткам.Подавление пролиферации.Индукция дифференцировки клеток.Антиангиогенное действиеIFN I типаИндукция2'5':олигоадени:латсинтетазыСинтез2'5':олигоадени:латовАктивациясеринтреониновойпротеинкинзы RФосфорилирование:α−субъединицы фак:тора eIF2, инициирую:щего транскрипциюв эукариотахЭкспрессия белка Мх(ГТФазы семействадинаминов)Олигомеризациябелка МхАктивацияэндорибонуклеазы(димера РНКазы L)Образованиенеактивногокомплекса eIF2A:РасщеплениевируснойsРНКПодавлениепроцессатранскрипцииGDP: eIF2BПодавлениетранскрипциивирусных белковРис.
2.58. Механизмы прямого противовирусного действия интерферонов I типа226Глава 2. Врожденный иммунитетИнтерфероны I и III типов способны усиливать защиту от внутриклеточных патогенов (не только вирусов, но и микобактерий, грибов, одноклеточных паразитов). К числу патогенов, в защите от которых показанароль интерферонов I типа, относят микобактерии, хламидии, токсоплазмы,лейшмании, кандиды, листерии, трипаносомы. В основе защитных свойствинтерферонов, а также их противоопухолевой активности лежит способность интерферонов I типа (особенно IFNα) усиливать активность клетокврожденного иммунитета. Не являясь классическими провоспалительными цитокинами, интерфероны I типа способствуют развитию воспаления,усиливая экспрессию молекул адгезии, фагоцитарную и бактерициднуюактивность макрофагов.
Они стимулируют активность дендритных клеток,естественных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. Важную рольиграет также иммунорегуляторная активность интерферонов, проявляющаяся преимущественно в усилении Th1-зависимого клеточного иммунитета. Как часть цитокиновой сети, интерфероны I типа влияют на экспрессиюряда цитокинов (например, IL-12, IFNγ, IL-15), а также их рецепторов;причем характер действия (усиление/ослабление) может варьировать в зависимости от дозы интерферона или исходного уровня выработки цитокина.Важно отметить, что интерфероны I типа усиливают экспрессию продуктов генов MHC-I.
Это свойство необходимо учитывать при использованииIFNα для лечения вирусных заболеваний и опухолей, поскольку усиление экспрессии MHC-I повышает эффективность цитотоксических Т-лимфоцитов, но подавляет активность NK-клеток. На иммунорегуляторномдействии IFNβ основан его положительный терапевтический эффект приаутоиммунном заболевании Т-клеточной природы — рассеянном склерозе.Наконец, важный защитный эффект интерферонов I типа при опухолях —их антипролиферативное действие, реализуемое при активации протеинкиназы А и аденилатциклазы и накоплении в клетке цАМФ. Все проявленияактивности интерферонов I типа видоспецифичны.2.5.6.2.
Интерферон γIFNγ (см. табл. 2.31) занимает в семействе интерферонов особое место.Его противовирусная активность выражена слабо, однако он обладает сильным иммунорегуляторным действием и занимает одно из центральных меств регуляции адаптивного иммунного ответа.Ген IFNγ расположен в 12-й хромосоме. Молекулярная масса мономера IFNγ составляет 18 кДа. В зависимости от степени гликозилированиямолекула может изменять массу на 20 и 25 кДа. Дисульфидные связив составе молекулы IFNγ отсутствуют. Активная форма IFNγ представлена в виде димера.
Гомология между IFNγ и другими типами интерферонов не прослеживается, хотя есть сходство в пространственнойорганизации молекул. В структуре IFNγ преобладают α-спиральные участки (6 α-спиралей).IFNγ образуют преимущественно лимфоидные клетки (рис. 2.59).В отсутствие иммунного ответа основные его продуценты — NK- и NKTклетки, при иммунном ответе главным источником IFNγ становятсяТ-лимфоциты — цитотоксические CD8+ Т-клетки и особенно Th1-клетки.Показано, что IFNγ могут синтезировать и миелоидные клетки, в том числе2272.5.
Гуморальные факторы врожденного иммунитетаNKTh1CTLИнтерферон γMфDCУсилениеэкспрессииMHC:ΙΙ ибактерицид:ностиУсилениеэкспрессииMHC:ΙΙ,активацияNKBCTLTh2УсилениеДифференци: Индукция Ослаблениецитотокси: ровка, усиле: дифферен: дифферен:ческойние выра ботки цировкицировкиактивности IgG2a:антител,и секрецииснижениеIL:4 и IL:5IgE: и IgG1:антителРис. 2.59. Основные клетки-продуценты и клетки-мишени IFNγмакрофаги и дендритные клетки. Активация Т-клеток через TCR требуетзначительно больше времени, в результате чего максимум обусловленной еювыработки IFNγ достигается через 48–72 ч после стимуляции клеток.Поскольку IFNγ — основной продукт Th1-клеток, все факторы, направляющие дифференцировку Т-хелперов по пути Th1, прямо или косвенноспособствуют экспрессии гена IFNG.
Среди цитокинов экспрессию этогогена в наибольшей степени стимулируют IL-12 и IL-18, наиболее эффективно действующие в комбинации. Экспрессию гена IFNG индуцируют илиусиливают также IL-23 и IL-27. К внутриклеточным факторам, определяющим включение гена IFNG, относят транскрипционные факторы STAT-4,через которые реализуется действие IL-12, и особенно T-bet. ЭкспрессияT-bet, в свою очередь, зависит от IFNγ, в результате чего формируетсяпетля положительной обратной связи, стабилизирующая выработку IFNγTh1-клетками. Кроме того, IFNγ стимулирует выработку макрофагамии дендритными клетками IL-12. Таким образом происходит формирование функционального тандема IL-12–IFNγ (рис. 2.60). Поскольку в основезащиты от многих патогенов лежит активная воспалительная реакция,нарушение этого тандема приводит к развитию иммунодефицитов.Рецептор IFNγ принадлежит к семейству интерфероновых рецепторов.Он имеет 2 α (IFNGR1) и 2 β (IFNGR2) цепи.
Молекула IFNγ реагирует с2 α-цепями, не взаимодействующими между собой. Затем к α-цепям присоединяются β-цепи (см. рис. 2.57). В результате связывания с IFNγ двухдимеров αβ происходит активация тирозинкиназ Jak1 и Jak2, связанных сцепями рецептора. В передаче сигнала от IFNγ принимает участие фактор228Глава 2.
Врожденный иммунитетPAMP orPathogenNF,кВМакрофаги,дендритные клеткиГеныIL,12 p35p40,CD119 и др.STAT1IFNγγR(CD119)IL,12IL,12R(CD212)IFNγγТ:клеткиSTAT4,STAT1, 3, 5;Jak1Т,betIFNγγ, IL,12R идр.Рис. 2.60. Роль IL-12 и IFNγ в функциональном взаимодействии миелоидных клетоки Т-лимфоцитовSTAT1, фосфорилируемый Jak-киназами при прямом контакте с рецептором и подвергающийся димеризации. Димерный STAT1 мигрирует в ядро ивзаимодействует с участками GAS (gamma-interferon activated sequence) и ISRE(см. выше) промоторных фрагментов генов-мишеней. Дополнительную рольв передаче сигнала от рецепторов IFNγ играют факторы STAT-3 и STAT-5,а также факторы, которые запускают дополнительные сигнальные пути, втом числе MAP-каскад, приводящий к формированию транскрипционного фактора, участвующего в активации лимфоцитов — NF-АТ.
Всего придействии IFNγ на клетки активируется больше 200 IFNγ-зависимых генов.Некоторые из этих генов указаны на рис. 2.61.Рецепторы для IFNγ экспрессируют практически все популяции лейкоцитов, а также эндотелиальные, эпителиальные и некоторые другие клетки.Основные мишени действия IFNγ — моноциты и макрофаги.
При помощиIFNγ Th1-клетки активируют макрофаги. Это приводит к активации экс-2292.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитетаIFNγIFNγRJak1МембранаJak2Src:κSTAT1аRasRafPPI3KMEKДимерSTAT1аPPGASMAPKP70S6KNF:ATЭкспрессиягеновCΙΙTAMHCITAPLMPIFNβINOSFCγR1IRFи т.д.Рис. 2.61. Передача внутриклеточных сигналов при действии на клетки IFNγпрессии макрофагами некоторых ферментов, в том числе ответственных заформирование активных форм кислорода и, что особенно важно, за экспрессию индуцибельной NO-синтазы и образование NO. Комплекс радикалов кислорода и нитрита натрия необходим для внутриклеточного киллинга наиболее резистентных микроорганизмов, таких, как микобактерии. Этисобытия определяют роль IFNγ в реализации клеточного иммунного ответавоспалительного типа, т.е.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
