А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 61
Текст из файла (страница 61)
Дефекты гликозилирования молекул иммуноглобулинов играют важную роль в иммунопатологии.IgG всех субклассов, а также IgD и IgE представляют собой мономерныемолекулы, т.е. содержат по две пары Н- и L-цепей. Растворимые молекулыIgA и IgM формируют полимеры — димер IgA и пентамер IgM. В их состав,помимо классических полипептидных цепей, входит соединительнаяJ-цепь (от joining) массой 15 кДа, связанная с Н-цепью дисульфидной связью.J-цепь отвечает за стабилизацию полимера.
Эта цепь не гомологична Н- иL-цепям (не относится к суперсемейству иммуноглобулинов). Мономерныеединицы в IgA и IgM соединяются дисульфидными связями в С-концевойчасти Н-цепей. Эти связи особенно чувствительны к действию восстановителей. Так, под действием 2-меркаптоэтанола пентамер IgM (константаседиментации 19S, масса 900 кДа) распадается на мономеры (7S, 150 кДа).В составе присутствующих в секретах молекул IgA (секреторный IgA, sIgA)содержится еще одна цепь — секреторный компонент (SC). Его молекулярная масса — 60 кДа. Традиционно роль секреторного компонента связывают с защитой молекулы IgA от действия протеаз, содержащихся в высокихконцентрациях в пищеварительных и иных секретах.
В настоящее времяпоявились данные, свидетельствующие о более разнообразных функциях этого компонента. Секреторный компонент представляет собой частьполи-Ig-рецептора, участвующего в транспортировке молекулы IgA черезэпителиальный пласт в слизистых оболочках. Процесс секреции IgA будетподробнее рассмотрен при описании иммунной защиты барьерных тканей(см.
раздел 3.6.5.4).Роль иммуноглобулинов различных классов в иммунной защите организма различна. Поскольку первыми экспрессируются μ-цепи, в ходе иммунного ответа ранее других начинает секретироваться IgM (см. раздел 3.1.4.3).Большинство антител при первичном иммунном ответе принадлежит кIgM- классу.
IgM-антитела обладают высокой способностью связывать ком-3.1. Молекулы, распознающие антигены241племент, агглютинировать и лизировать клетки-мишени. В то же время ониобладают относительно низким сродством к антигену, причем оно не возрастает в процессе иммунного ответа (отсутствует созревание аффинитета).Недостаточная функциональная эффективность IgM-антител обусловленатакже отсутствием на эффекторных клетках иммунной системы рецепторовдля Fc-части молекулы IgM. Тем не менее роль IgМ-антител в экстреннойзащите организма на ранних этапах иммунного ответа достаточно велика.IgG-антитела, на долю которых приходится основная часть антител на поздних этапах первичного и при вторичном иммунном ответе, обладают рядомпреимуществ перед IgM-антителами.
В то же время субтипы IgG различаютсяпо эффекторным свойствам. Так, IgG1 и IgG3 весьма эффективны в привлечении фагоцитов и киллерных клеток (эти иммуноглобулины распознаютсяFcγ-рецепторами различных типов), а также в активации комплемента.IgG1 составляют более половины всех антител, образующихся при иммунномответе. Защитная активность IgG2- и IgG4-антител выражена незначительно в связи со слабым взаимодействием с Fcγ- и рецепторами комплемента.Их роль состоит преимущественно в прямой нейтрализации патогенов.IgG2-антитела чаще всего специфичны к углеводным детерминантам.IgA — основной иммуноглобулин секретов слизистых оболочек и главный фактор их специфической защиты, о чем уже упоминалось выше.Секреторный IgA связывается с поверхностью патогенов, блокируя их адгезию на слизистых оболочках и подвижность. Таким образом, секреторныйIgA участвует в формировании иммунной защиты слизистых оболочек.Назначение сывороточного IgA менее понятно, особенно если учитыватьего слабую способность взаимодействовать с Fc-рецепторами и активировать комплемент.
Содержание IgD и IgE в сыворотке крови очень низко.IgD экспрессируется в составе BCR; роль IgD в сыворотке крови не установлена. Несмотря на то, что IgE является минорным компонентом сывороточных иммуноглобулинов, он обладает значительной активностью в защитеот паразитов. IgE играет ключевую роль при аллергии немедленного типа, вконтексте которой он и будет рассмотрен более детально (см. раздел 4.5.1.3).Аллотипия и идиотипияГенетически обусловленная вариабельность константных доменов иликаркасных участков V-доменов проявляется в варьировании антигенныхсвойств иммуноглобулинов, называемом аллотипией. Как правило, аллотипические детерминанты различаются по 1–2 аминокислотным остаткам. Описаны аллотипические системы для разных цепей — κ (Km, илиInv), γ (Gm; имеет 24 аллельных варианта), α (Аm), μ, а также V-доменов.Функциональная значимость аллотипии не установлена.
Аллотипы используют в качестве генетических маркеров молекул иммуноглобулинов в популяционных исследованиях.Отражением структурного разнообразия антигенсвязывающего участкаиммуноглобулинов-антител является их идиотипическое разнообразие.Если рассматривать антитела как молекулы с антигенными свойствами, тоестественно предположить, что антигенная специфичность их вариабельных участков будет практически уникальна. Антигенные детерминанты —эпитопы, локализующиеся в вариабельных зонах иммуноглобулинов, назы-242Глава 3. Адаптивный иммунитетвают идиотопами, а соответствующие антигенные варианты иммуноглобулинов — идиотипами.Некоторые идиотипы характерны для практически всех антител даннойспецифичности, вырабатываемых в организмах генетически однородныхживотных.
Таков идиотип Т15, свойственный антителам к фосфорилхолину, продуцируемым у мышей линии С57BL/6. Молекулы антител имеютперекрестно реагирующие (общие) и индивидуальные (частные) идиотипы.Общие идиотипы характерны для антител к распространенным антигенам.Частные идиотипы служат уникальными маркерами антител. Активныецентры антител к некоторым идиотипам по крайней мере частично воспроизводят пространственную структуру антигена, против которого направлены антитела, несущие этот идиотип.
Такие антиидиотипические активныецентры обозначают как внутренний образ антигена. Однако полное совпадение пространственной структуры антиидиотипа и антигена невозможно,поскольку антигенный эпитоп практически всегда имеет выпуклую форму,а активный центр антител — вогнутую. Антиидиотипические антителаиграют важную роль в регуляции гуморального иммунного ответа (см. раздел 3.6.6.3).3.1.2. В-клеточный рецепторСуществование на поверхности лимфоцитов рецепторов для антигеновбыло предсказано П. Эрлихом.
На предположении о существовании такихрецепторов Ф. Бернет основывал свою клонально-селекционную теорию.Во 2-й половине 60-х годов ХХ века рецепторы В-клеток были идентифицированы как мембранные иммуноглобулины (mIg). Позже было показано,что BCR содержит, помимо иммуноглобулина, дополнительные белковыемолекулы, обеспечивающие передачу сигнала внутрь клетки. Сокращенноеобозначение этого молекулярного комплекса — BCR (B-cell receptor).3.1.2.1.
Мембранный иммуноглобулинМембранный иммуноглобулин — специфический маркер В-клеток, поскольку он экспрессирован на всех зрелых В-лимфоцитах и отсутствует надругих клетках. Преобладающим классом мембранных иммуноглобулиновна наивных (не контактировавших с антигеном) В-клетках является IgM.Он присутствует на поверхности всех наивных В-лимфоцитов, начиная состадии незрелых В-клеток (см.
раздел 3.3.1.2) (табл. 3.2). На зрелых наивныхВ-клетках наряду с IgM присутствует IgD. Число молекул иммуноглобулиновна поверхности наивной В-клетки составляет около 150 000. В процессе иммунного ответа происходит переключение классов иммуноглобулинов на IgG, IgAи IgE.
В-клетки крови и вторичных лимфоидных органов несут на своейповерхности преимущественно IgG, а В-клетки слизистых оболочек — IgA.Все молекулы иммуноглобулинов, расположенные на поверхности конкретной клетки, построены из идентичных Н- и L-цепей. Поэтому ониимеют один и тот же изотип и аллотип, а также обладают одинаковойспецифичностью к антигенам и, следовательно, идентичны по идиотипу.Разные В-клетки отличаются по специфичности мембранных рецепторов.Только клетки, происходящие от одного предшественника (клоны В-клеток), имеют идентичные мембранные иммуноглобулины, если в их V-генах2433.1.
Молекулы, распознающие антигеныне произошла мутация. Все клоны, образующие популяцию В-клеток, формируют антигенраспознающий репертуар В-лимфоцитов. Этот репертуар,как правило, обеспечивает распознавание практически всех возможныхконфигураций молекул (эпитопов).Таблица 3.2. Сравнение антигенраспознающих молекул в составе рецепторовВ- и Т-клетокХарактеристикаВ-клеткиТ-клеткиНазваниеBCR (распознающаяКомплекс TCR–CD3 (расчасть — иммуноглобулин) познающая часть — TCR)Число полипептидныхцепей в распознающемкомплексе4 цепи 2 типов (H и L)2 цепи (α и β или γ и δ)αβ — 80–100, γδ — 85–110Молекулярная масса, кДа160–190Число и типы доменовВ Н-цепях: V — 1, C —В каждой цепи: V — 1,3–4. В L-цепях: V — 1, С — 1 C — 1Ассоциированные молекулыДва димера Igα/gβКомплекс CD3 (γδε2) идимер ζ2 или ζηАффинность (Кd, М)10 -7–10 -1110 -5 –10 -7Секретируемые формыЕсть (антитела)НетПереключение изотиповС-доменовЕстьНетСоматический мутагенезЕсть (при иммунном ответе) НетСтруктура мембранных иммуноглобулинов совпадает со структуройрастворимых антител соответствующей специфичности за исключениемих С-концевого участка.
Мембранный иммуноглобулин содержит гидрофобный трансмембранный участок, обеспечивающий заякориваниемолекулы на клеточной мембране. Этот участок не гомологичен доменамиммуноглоулинов. В μ-цепи он содержит 41 остаток и имеет массу 1,7 кДа.Цитоплазматический участок мембранных иммуноглобулинов очень короткий. Его протяженность варьирует от 3 (в IgM) до 28 (в IgG3) аминокислотных остатков.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
