А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 59
Текст из файла (страница 59)
функция этого цитокина проявляется в большейстепени в рамках адаптивного, чем врожденного иммунитета.230Глава 2. Врожденный иммунитетРЕЗЮМЕВажное проявление активности IFNγ — усиление экспрессии молекул MHC-I и особенно MHC-II на поверхности дендритных клеток,макрофагов и других АПК, а также стимуляция процессинга антигеновпутем индукции иммунопротеасом, что особенно важно для эффективной презентации антигена — пускового события адаптивного иммунного ответа. Таким образом, IFNγ можно рассматривать как фактор,действующий на стыке врожденного и адаптивного иммунитета.Естественный иммунитет — филогенетически древний вариантиммунитета, основанный на распознавании чужеродных и опасныхорганизмов, их разрушении и удалении из организма.Эффекторные клетки врожденного иммунитета — лейкоциты миелоидного ряда (нейтрофилы, моноциты и их тканевые формы — макрофаги,дендритные клетки, а также эозинофилы, базофилы и тучные клетки) инекоторые лимфоидные клетки.
Реакции врожденного иммунитета тесносвязаны с воспалением, на фоне которого они осуществляются.Чужеродные и опасные организмы (патогены) распознаются по молекулам, характерным для разных групп возбудителей. Иногда эти молекулы непосредственно связаны с патогенностью микроорганизмов.Эти молекулы — PAMP распознаются рецепторами нескольких групп,расположенными на поверхности клеток (TLR, лектиновые рецепторы),внутри клеток (NOD и другие рецепторы) или в тканевых жидкостях(комплемент, пентраксины и т.д.).
Рецепторы детерминированы генетически, их число относительно невелико (десятки).Главный механизм врожденного иммунитета при защите от про- и эуариотических патогенов — фагоцитоз с внутриклеточным разрушением.Фагоциты целенаправленно мигрируют к патогенам за счет хемотаксиса,распознают PAMP или опсонины — белки, вырабатываемые клеткамиорганизма и фиксирующиеся на патогенах (комопненты комплемента,естественные антитела, пентраксины) и поглощают возбудителя. В формирующейся фаголизосоме происходит лизис фагоцитированной клетки.Механизмы лизиса включают закисление среды, действие активных формкислорода и азота, бактерицидных пептидов, катионных белков и другихфакторов. Погибшие клетки расщепляются ферментами.Защита от вирусов основана на подавлении репликации их нуклеиновых кислот интерферонами и разрушении инфицированных клеток.Основной продуцент интерферонов — плазмоцитоидные дендритные клетки.
Киллинг инфицированных клеток осуществляют естественные киллеры (разновидность лимфоцитов, распознающих стрессорные молекулы).Важный вклад в защиту от патогенов в системе врожденного имунитета вносят гуморальные факторы системы комплемента, пентраксины,бактерицдные пептиды и т.д.
В интеграции врожденного иммунитетаосновная роль принадлежит цитокинам.Врожденный иммунитет не имеет механизмов индукции иммунологической памяти.Глава 3Адаптивный иммунитетОсновные особенности адаптивного иммунитета, отличающие его отврожденного иммунитета:– адаптивный иммунитет узкоспецифичен, поскольку он направленпротив индивидуальных чужеродных молекул — антигенов;– в адаптивном иммунитете эффекторные клетки не предобразованы, аформируются в процессе иммунного ответа на антиген de novo;– в результате адаптивного иммунного ответа формируется иммунологическая память (память о встрече с антигеном), ускоряющая и усиливающая ответ на повторное поступление антигена.3.1.
МОЛЕКУЛЫ, РАСПОЗНАЮЩИЕ АНТИГЕНЫОсновой для понимания природы адаптивного иммунитета являютсязнания о молекулах, специфически распознающих чужеродные субстанции.Существует три разновидности антигенраспознающих молекул: иммуноглобулины/антитела и TCR двух типов — αβ и γδ. Все они существуют вформе мембранных рецепторов лимфоцитов, а антитела — также в видесвободных растворимых молекул.3.1.1. Иммуноглобулины/антителаПервыми из антигенраспознающих молекул были открыты антитела, которые к настоящему времени изучены полнее других молекул этойгруппы. Свойствами антител обладают белковые молекулы, называемыеиммуноглобулинами. Таким образом, термин «иммуноглоубин» отражаетхимическую структуру молекулы без учета ее специфичности к конкретному антигену, а термин «антитело» определяет функциональные свойствамолекулы и учитывает специфичность конкретного иммуноглобулина вотношении антигенов (обычно уточняют, к какому антигену направленыантитела, например антитела к бычьему сывороточному альбумину).
Какуже отмечалось в главе 1, иммуноглоублины/антитела существуют в 2 формах: мембранной (в составе BCR) и растворимой (собственно антитела).Антитела были открыты в 1890 г., когда Э. Беринг (E. Behring) иС. Китасато (C. Kitasato) установили, что сыворотки кроликов, которымвводили дифтерийный токсин, приобретали способность нейтрализоватьэтот токсин и оказывать лечебное действие при дифтерийной инфекции.Иммуноглобулины как разновидность белков были первоначально выявлены методом электрофореза во фракциях сывороточных γ- и β-глобулинов[А. Тизелиус (A. Tiselius), 1937].
Позже они были очищены методами хроматографии и подвергнуты структурному изучению с помощью ограниченного протеолиза [Р. Поттер (R. Potter)] и восстановления дисульфидных связей[Дж. Эдельман (G. Edelman)]. Большой вклад в изучение антител внеслиисследования гомогенных опухолевых (миеломных) иммуноглобулинов232Глава 3. Адаптивный иммунитет[С.
Мильштейн (C. Milstein)], которые в конечном счете привели к созданиюгибридомной технологии [Г. Кехлер (G. Kohler), С. Мильштейн, 1975], позволившей получать моноклональные антитела заданной специфичности. Припомощи гибридом можно получать моноклональные антитела необходимойспецифичности. Наконец, в конце 1970-х годов С. Тонегава (S. Tonegawa)открыл молекулярные основы формирования разнообразия антигенраспознающей способности антител и описал явление соматической перестройкииммуноглобулиновых генов.3.1.1.1. Строение иммуноглобулинов.
Полипептидные цепиРастворимые антитела и мембранные иммуноглобулиновые рецепторы различаются только строением своей С-концевой части. В этой главерассмотрим общие структурные особенности мембранных и растворимыхмолекул иммуноглобулинов.Молекулы иммуноглобулинов состоят из двух типов полипептидныхцепей — тяжелых (H — heavy) и легких (L — light). Так называемый мономерный иммуноглобулин содержит две Н- и две L-цепи, расположенные симметрично и соединенные дисульфидными связями (рис.
3.1). Единственнаядисульфидная связь, соединяющая Н- и L-цепи, локализуется недалеко отС-конца легкой цепи. Н-цепи скрепляются различным числом дисульфидных связей, о чем будет сказано ниже. Молекулу иммуноглобулина можноразрушить до отдельных полипептидных цепей восстановлением дисульфидных связей дитиотреитолом или меркаптопурином. Легкие цепи содержат 2, а тяжелые — 4–5 гомологичных сегмента — домена. Эти сегментыобразованы примерно 110 аминокислотными остатками и имеют сходнуюпространственную организацию, стабилизированную одной дисульфиднойсвязью, но различные функции.
Молекулярная масса L-цепей — 50–60 кДа,Н-цепей — 100–120 кДа, мономера иммуноглобулина — 150–170 кДа.Во всех цепях N-концевой домен участвует в распознавании антигена.Главную роль при этом играет пространственное соответствие, или комплементарность, антигенраспознающей части молекулы иммуноглобулинас распознаваемым эпитопом. Специфичность иммуноглобулинов определяется первичной структурой антигенраспознающих доменов, называемыхвариабельными, или V-доменами (от variable). V-домены тяжелых и легкихцепей (VH и VL) участвуют в формировании антигенсвязывающего участка,или активного центра антител.Структура остальных доменов молекулы иммуноглобулина постоянна.Поэтому их называют константными, или С-доменами (от constant).
В составL-цепи входит 1 С-домен (СL), Н-цепей — 3 или 4 С-домена (CH1, CH2 и т.д.).С-домены определяют эффекторные функции иммуноглобулинов, не связанные с распознаванием антигена, а предназначенные для взаимодействияс рецепторами клеток, активации комплемента и т.д., что необходимо дляреализации эффекторных функций антител.Протеазы расщепляют молекулы иммуноглобулинов на фрагменты, приэтом под воздействием разных протеаз можно получить различные продукты (рис.
3.2). Так, папаин расщепляет молекулы иммуноглобулинов на2 типа фрагментов — Fab (Fragment antigen binding) и Fc (Fragment cristallizable).Из молекулы выщепляется два Fab-фрагмента и один Fc-фрагмент. Как сле-2333.1. Молекулы, распознающие антигеныаVHVLCH1CLsCH2VHVLsCH2УглеводыбCH3Рис. 3.1. Структура иммуноглобулина на примере IgG1. Представлена модель молекулы по E.V. Silverton et al., 1977 (а) и ее схематическое изображение с указаниемдоменов (б)дует из названия, Fab-фрагмент сохраняет способность связывать антиген,поскольку содержит активный центр антител (V-домены обеих цепей, CLи CH1-домены). Fc-фрагмент включает остальные СH-домены, скрепленныедисульфидными связями.
Название Fc-фрагмента определило обозначениерецепторов, распознающих «хвостовую» часть антител — Fc-рецепторы.Другой протеолитический фермент — пепсин — расщепляет молекулу ближек С-концу Н-цепей, чем папаин, — «ниже» дисульфидных связей, скрепляющих Н-цепи. В результате при действии пепсина образуется двухвалентный антигенсвязывающий F(ab’)2 -фрагмент и укороченный Fc’-фрагмент.234Глава 3. Адаптивный иммунитетFab:фрагментыVLСLVHСLСH1ТочкаприложениядействияпапаинаVHVLVLVHСH1СLСLСH1VLДНКVLСH1С H2СH2СH3СH3VLFс:фрагментС H2СH2СH3СH3Рис.
3.2. Фрагментация молекулы IgG с помощью папаина. Схематически представлено формирование протеолитических фрагментов Fab и FcВыделяют два типа L-цепей — κ и λ, различающиеся строениемCL-домена. Строение СН-доменов обусловливает разделение Н-цепей и молекул иммуноглобулинов на изотипы, или классы, первоначально идентифицированные серологически (т.е. с помощью сывороточных антител к различным изотипам). Выделяют 5 основных изотипов Н-цепей — μ, γ, α, δ и ε.Каждая молекула иммуноглобулина может содержать Н-цепи только одногоизотипа.
В зависимости от структуры Н-цепей выделяют 5 классов молекулиммуноглобулинов — IgM, IgG, IgA, IgD и IgE (латинские буквы в названии иммуноглоублинов соответствуют греческим в обозначении изотиповН-цепей). Иммуноглобулины классов IgG и IgA разделяют на подклассы(субтипы), также в зависимости от особенностей Н-цепей. У человека выделяют 4 подкласса IgG — IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 (у мышей — IgG1, IgG2a,IgG2b, IgG3) и 2 подкласса IgA — IgA1 и IgA2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
