А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 56
Текст из файла (страница 56)
раздел 3.4.3.1), — запуск клеточных механизмовзащиты от внутриклеточных патогенов. IL-12 действует на NK- и NKT-клетки уже на ранних стадиях иммунных процессов, усиливая пролиферацию и цитотоксическую активность NK-клеток, а позже — цитотоксических Т-лимфоцитов и синтез всеми этими клетками IFNγ. Несколькопозже IL-12 индуцирует дифференцировку Th1-клеток, тоже продуцирующих IFNγ. Условие индукции Th1-клеток — предварительная экспрессия активированными CD4 + Т-клетками субъединицы рецептораIL-12Rβ2. После этого клетки приобретают способность связывать IL-12,что приводит к активации фактора STAT4, регулирующего экспрессиюгенов, характерных для Th1-клеток (для экспрессии гена IFNG болееважно действие транскрипицонного фактора T-bet). Одновременно IL-12подавляет дифференцировку Th2-клеток и ослабляет выработку клетками216Глава 2.
Врожденный иммунитетВ-ряда антител классов IgE и IgA. Действуя на дендритные и другие АПКIL-12 индуцирует экспрессию костимулирующих молекул (CD80/86, идр.), а также продуктов МНС-II АПК. Таким образом, IL-12 играет связующую роль между врожденным и адаптивным иммунитетом и усиливаетиммунные механизмы, ответственные за защиту от внутриклеточныхпатогенов и опухолей.К семейству IL-12 относят IL-23, IL-27 и IL-35. Эти цитокины представляют гетеродимеры: IL-23 образован двумя субъединицами —IL-23р19 и IL-12p40 (идентична соответствующей субъединице IL-12),IL-27 — субъединицами Ebi3 и IL-27p28, IL-35 — субъединицами Ebi3 иIL-12p35.
Эти цитокины продуцируются преимущественно дендритнымиклетками. Выработку цитокинов семейства IL-12 запускают представленные на патогенах PAMP и цитокины, в особенности GM-CSF.Рецепция IL-23 осуществляется двумя разными структурами: субъединицу IL-12p40 распознает β1-цепь рецептора для IL-12, а субъединицуIL-23р19 — особый рецептор — IL-23R. Основную роль в передаче сигналаот IL-23 играет STAT4. Рецептор для IL-27 активирует молекулы WSX-1(гомолог β2 -субъединицы IL-12R) и gp130 (полипептидная цепь, входящаяв состав рецепторов для цитокинов семейства IL-6).Подобно IL-12, IL-23 и IL-27 действуют преимущественно на CD4 +Т-клетки, способствуя их дифференцировке по Th1-пути.
ОсобенностиIL-23 — преимущественное действие на Т-клетки памяти, а также способность поддерживать развитие Т-хелперов типа Th17. IL-27 отличается отдвух других цитокинов семейства способностью вызывать пролиферациюне только активированных, но и покоящихся CD4+ Т-клеток. Недавно былопоказано, что IL-27 и IL-35 могут выступать в качестве регуляторных (супрессорных) факторов, поскольку их субъединица Ebi3 — мишень ключевого фактора регуляторных Т-клеток FOXP3.Колониестимулирующие факторы (CSF) (табл. 2.32) или гемопоэтиныпредставлены тремя цитокинами — GM-CSF, G-CSF и M-CSF. К нимфункционально близок IL-3 (Multi-CSF).
Эти факторы называют колониестимулирующими, поскольку впервые были идентифицированы поспособности поддерживать рост in vitro колоний гемопоэтических клетоксоответствующего состава. IL-3 обладает наиболее широким спектромдействия, поскольку поддерживает рост любых колоний гемопоэтическихклеток, кроме лимфоидных. GM-CSF поддерживает рост как смешанныхгранулоцитарно-моноцитарных колоний, так и отдельно колоний гранулоцитов и моноцитов/макрофагов. G-CSF и M-CSF специализируютсяна поддержании роста и дифференцировки соответствующих колоний.Эти факторы не только обеспечивают выживаемость и пролиферацию кроветворных клеток указанных типов, но и способны активировать уже зрелые дифференцированные клетки (M-CSF — макрофаги,G-CSF — нейтрофилы).
M-CSF участвует в дифференцировке моноцитовв макрофаги и подавляет дифференцировку моноцитов в дендритныеклетки. G-CSF, помимо действия на гранулоцитарный ветвь гемопоэза,вызывает мобилизацию кроветворных стволовых клеток из костногомозга в кровоток.2172.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитетаТаблица 2.32. Характеристика колониестимулирующих факторовНазваниеХромо- Молекулярнаясомамасса, кДаКлеткипродуцентыКлеткимишениРецепторыGMCSFRα/βGM-CSF5q22Макрофаги,Т-клетки,NK-клетки, стромальные клетки,эпителиальныеклеткиМакрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, Т-клетки,дендритные клетки, гемопоэтические клеткиG-CSF17q18-22Макрофаги, стромальные клетки,эпителиальныеклеткиНейтрофилы,G-CSFRэозинофилы,(1 цепь)Т-клетки, гемопоэтические клеткиM-CSF5qФакторстволовых клеток12q32СтромальныеклеткиГемопоэтическиеклетки, В-клетки,тучные клеткиc-KitFlt-3лиганд19q26,4СтромальныеклеткиГемопоэтическиеклетки, тучныеклеткиFlt-345/70 (димер) Макрофаги, стро- Макрофаги,мальные клетки, гемопоэтическиеэпителиальныеклеткиклеткиc-FmsG-CSF, GM-CSF и IL-3 структурно характеризуются как гемопоэтины,содержащие 4 α-спиральных домена.
Их рецепторы содержат по 2 полипептидные цепи, их относят к семейству гемопоэтиновых рецепторов. M-CSFотличается от остальных CSF. Он представляет собой димерную молекулу и существует как в растворимой, так и в мембраносвязанной формах.Его рецептор имеет внеклеточные Ig-подобные домены и внутриклеточный домен, обладающий активностью тирозинкиназы (наименование этойкиназы-протоонкогена — с-Fms — иногда переносят на весь рецептор).
Присвязывании М-CSF с рецепторами происходит их димеризация и активациякиназы.Колониестимулирующие факторы продуцируются эндотелиальнымиклетками и фибробластами а также моноцитами/макрофагами. GM-CSF иIL-3, кроме того, синтезируются Т-лимфоцитами. Под влиянием бактериальных продуктов (через паттернраспознающие рецеторы) и провоспалительных цитокинов синтез и секреция колониестимулирующих факторовзначительно возрастает, что приводит к усилению миелопоэза. Особенносильно стимулируется гранулоцитопоэз, что сопровождается ускореннойэмиграцией клеток, в том числе незрелых, на периферию. Это создаеткартину нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом формулы вправо, весьма характерным для воспаления.
Препараты на основе GM- и G-CSFприменяют в клинической практике для стимуляции гранулоцитопоэза,ослабленного цитотоксическими воздействиями (облучение, прием химио-218Глава 2. Врожденный иммунитетпрепаратов при лечении опухолевых заболеваний и т.д.). G-CSF применяютдля мобилизации стволовых кроветворных клеток с последующим использованием индуцированной лейкомассы для восстановления нарушенногогемопоэза.Фактор стволовых клеток (SCF — stem cell factor, c-kit ligand) cекретируютклетки стромы костного мозга (фибробласты, эндотелиальные клетки), атакже разные типы клеток в период эмбрионального развития.
SCF существует в виде трансмембранной и растворимой молекул (последняя образуется в результате протеолитического отщепления внеклеточной части). SCFвыявляют в плазме крови. Его молекула имеет две дисульфидные связи.Рецептор SCF — с-Кit — обладает тирозинкиназной активностью и по своейструктуре близок к Flt-3 и c-Fms (рецептор M-CSF). При связывании SCFпроисходят димеризация рецепторов и их фосфорилирование. Передачасигнала происходит с участием PI3K и MAP-каскада.Мутации гена SCF и его рецептора описаны давно (мутации steel);у мышей они проявляются изменением окраски шерсти и нарушением гемопоэза.
Мутации, нарушающие синтез мембранной формы фактора, вызывают грубые дефекты развития эмбриона. Совместно с другими факторамиSCF участвует в поддержании жизнеспособности стволовых кроветворныхклеток, обеспечивает их пролиферацию, поддерживает ранние этапы гемопоэза.
SCF особенно важен для эритропоэза и развития тучных клеток, атакже служит ростовым фактором для тимоцитов на стадиях DN1 и DN2.По структуре и биологической активности сходными с SCF свойствамиобладает фактор Flt-3L - (Fms-like thyrosinkinase 3-ligand), в сочетании с другими факторами поддерживающий ранние этапы миелопоэза и развитиеВ-лифмоцитов. SCF играет роль фактора роста лейкозных миелобластов.Хемокины, представляющие важный гуморальный фактор воспаленияи врожденного иммунитета, рассмотрены выше при описании хемотаксисалейкоцитов (см. раздел 2.3.2).2.5.6.
ИнтерфероныИнтерфероны образуют автономную группу цитокинов. Общее свойство интерферонов — наличие у них противовирусной активности. В то жевремя, подобно другим цитокинам, они участвуют в регуляции иммунныхпроцессов. Сочетание этих свойств делает интерфероны важными факторами врожденного (а в случае IFNγ еще и адаптивного) иммунитета и служитоснованием для широкого применения интерферонов в качестве лечебныхпрепаратов.Интерфероны были открыты в 1957 г А. Исааксом (A. Isaacs) иДж.
Линдеманном (J. Lindemann) как гуморальные факторы, опосредующиеинтерференцию вирусов — индуцируемую вирусами неспецифическуюрезистентность, распространяющуюся не только на вирус-индуктор, но и надругие вирусы. В 70-е годы были описаны варианты интерферонов — типыI и II, продуцируемые разными клетками под влиянием различных стимулов. Тогда же были обнаружены регуляторные функции интерферонов, чтопослужило основанием для причисления этой группы факторов к цитокинам. Клонирование генов интерферонов и получение рекомбинантныхпродуктов дало начало биотехнологическому производству этих молекул2.5.
Гуморальные факторы врожденного иммунитета219и значительно расширило возможности их использования в клиническойпрактике. Интерфероны оказались первыми описанными цитокинами ипервыми цитокинами, применяемыми в практике.В настоящее время выделяют 12 (у человека — 9) видов интерферонов,обозначаемых греческими буквами (табл. 2.33). По способности взаимодействовать с 3 типами рецепторов их объединяют в 3 семейства. Большевсего видов принадлежит к интерферонам I типа: IFNα, IFNβ, IFNδ, IFNε,IFNκ, IFNτ, IFNω, а также лимитин (у человека IFNδ, IFNτ и лимитин необнаружены). Тип II, ранее обозначавшийся как иммунный интерферон,включает единственный член — IFNγ.
Описанный недавно тип III содержит3 представителя — λ1, λ2 и λ3, называемые также IL-29, IL-28А и IL-28Всоответственно. IFNα имеет 13 разновидностей, обозначаемых цифрами(1, 2, 4–8, 10, 13, 14, 16, 17, 21) или латинскими буквами. Каждый вид и разновидность интерферонов кодируются отдельным геном. Некоторые генысуществуют в нескольким аллельных вариантах, которым соответствуютизоформы IFNα (например, α2а, α2b, α2с).
Таким образом, в настоящеевремя всего выделяют 49 вариантов молекул интерферонов. Интерферонытипов I и III различаются по локализации генов (у человека — соответственно в хромосомах 9р и 19q), наличию интронов в генах интерферонов III, ноне I типа и, что особенно существенно, по действию на разные рецепторы.IFN II типа (IFNγ) отличается от других интерферонов по всем показателям; спектр его биологической активности коренным образом отличаетсяот таковой интерферонов I и III типов.Таблица 2.33.
Характеристика интерфероновНазХро- МолекуКлеткиваниемолярнаяпродуцентысома масса,кДаТип IIFNα9p19–26 Плазмоцитоидные(1, 2, 4, 5, (23дендритные клет6, 7, 8, 10, гена)ки, макрофаги,стромальные13, 14, 16,клетки17, 21)IFNβ9p20IFNεIFNκIFNω9p9p9p24,425,222,3Клетки-мишениМакрофаги, нейтрофилы, дендритныеклетки, эозинофилы,Т-клетки, В-клетки,NK-клетки, фибробласты, инфицированные клеткиПлазмоцитоидные Макрофаги, нейтродендритные клет- филы, дендритныеки, фибробласты, клетки, Т-клетки,макрофаги, стро- В-клетки, NK-клетки,мальные клетки,фибробластыэпителиальныеклеткиКлетки плацентыКератиноцитыПлазмоцитоидныедендритные клетки, макрофагиРецепторыIFNAR(β1/β2)220НазваниеГлава 2. Врожденный иммунитетХро- Молекумолярнаясома масса,кДаIFNγ12q20–23IFNλ1(IL-28A)IFNλ2(IL-28B)IFNλ3(IL-29)19q22,319q22,219q21,9КлеткипродуцентыТип IITh1-клетки,цитотоксическиеT-лимфоциты,γδТ-клетки,NK-клетки,NKT-клеткиТип IIIПлазмоцитоидныедендритные клетки, макрофагиОкончание табл.
2.33Клетки-мишениРецепторыIFNGR1/Макрофаги, нейтрофилы, В-клетки, эндо- IFNGR2телиальные клетки,Тh2-клеткиМакрофаги, нейтрофилы, дендритныеклетки, Т-клетки,В-клетки, NK-клетки,фибробластыIFNα-R(IL-28R1/IL-10R2)В таблицу не включены IFNδ, IFNτ и лимитин, отсутствующие у человека.2.5.6.1. Интерфероны типов I и IIIИнтерфероны I типа — мономерные молекулы массой 19–26 кДа. В структуре интерферонов, как и интерлейкинов, преобладают α-спирализованныеучастки (в интерферонах I типа — 5 α-cпиралей). Структура IFNα скрепленадвумя, а IFNβ — одной дисульфидной связью.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
