А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 53
Текст из файла (страница 53)
Избыточность2. Плейотропность3. Синергизм4. Антагонизм205Рис. 2.54. Некоторые особенности взаимодействия компонентов цитокиновой сетиДля системы цитокинов характерна избыточность (рис. 2.54). Это означает, что практически любую выполняемую конкретным цитокином функцию дублируют другие цитокины. Именно поэтому выключение отдельногоцитокина, например, вследствие мутации его гена, не вызывает фатальныхпоследствий для организма.
Действительно, мутация гена конкретногоцитокина практически никогда не приводит к развитию иммунодефицита.Например, IL-2 известен как фактор роста Т-клеток; при искусственномудалении (путем генетического нокаута) кодирующего его гена существенного нарушения пролиферации Т-клеток не выявляют, однако регистрируют изменения, обусловленные дефицитом регуляторных Т-клеток (см. раздел 4.7.1.5). Это связано с тем, что пролиферацию Т-клеток в отсутствиеIL-2 обеспечивают IL-15, IL-7, IL-4, а также комбинации нескольких цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-12, TNFα). Точно так же дефект гена IL4 не приводитк значительным нарушениям в системе В-клеток и переключении изотиповиммуноглобулинов, поскольку сходные эффекты проявляет IL-13. В то жевремя некоторые цитокины не имеют функциональных аналогов. Наиболееизвестный пример незаменимого цитокина — IL-7, лимфопоэтическоедействие которого, по крайней мере на определенных этапах Т-лимфопоэзауникально, в связи с чем дефекты генов самого IL-7 или его рецептора приводят к развитию тяжелой комбинированной иммунной недостаточности(ТКИН) (см.
раздел 4.7.1.5).Помимо избыточности, в системе цитокинов проявляется и другая закономерность: цитокины плейотропны (действуют на различные мишени) иполифункциональны (вызывают различные эффекты). Так, число клетокмишеней IL-1β и TNFα с трудом поддается учету. Столь же разнообразнывызываемые ими эффекты, участвующие в формировании комплексных206Глава 2. Врожденный иммунитетреакций: воспаления, некоторых этапов гемопоэза, нейротропных и другихреакций.Еще одна важная черта, свойственная системе цитокинов, — взаимосвязьи взаимодействие цитокинов. С одной стороны, это взаимодействие заключается в том, что одни цитокины, действуя на фоне индукторов или самостоятельно, вызывают или усиливают (реже подавляют) выработку другихцитокинов. Наиболее яркие примеры усиливающего действия — активностьпровоспалительных цитокинов IL-1β и TNFα, усиливающих собственнуювыработку и образование других провоспалительных цитокинов (IL-6,IL-8, других хемокинов).
IL-12 и IL-18 являются индукторами IFNγ. TGFβ иIL-10, наоборот, подавляют выработку различных цитокинов. IL-6 проявляет ингибирующую активность в отношении провоспалительных цитокинов, а IFNγ и IL-4 взаимно подавляют выработку друг друга и цитокиновсоответствующих (Th1 и Th2) групп. Эти взаимоотношения цитокиновбудут подробнее рассмотрены при описании субпопуляций Т-хелперныхклеток (см.
раздел 3.5.3.1). Взаимодействие между цитокинами проявляетсяи на функциональном уровне: одни цитокины усиливают или подавляютдействие других цитокинов. Описаны синергизм (например, внутри группыпровоспалительных цитокинов) и антагонизм цитокинов (например, междуTh1- и Th2-цитокинами).Cуммируя полученные данные, можно заключить, что ни один из цитокинов не существует и не проявляет своей активности изолированно — навсех уровнях цитокины испытывают влияние других представителей этогокласса молекул.
Результат такого многообразного взаимодействия иногдаможет быть неожиданным. Так, при использовании в лечебных целях высоких доз IL-2 возникают опасные для жизни побочные эффекты, некоторыеиз которых (например, шок, подобный токсическому, без бактериемии)удается снять антителами, направленными не против IL-2, а против TNFα.Наличие множественных перекрестных взаимодействий в системе цитокинов послужило причиной создания понятия «цитокиновая сеть», достаточночетко отражающего суть явления.Для цитокиновой сети характерны следующие свойства:– индуцибельность синтеза цитокинов и экспрессии их рецепторов;– локальность действия, обусловленная скоординированной экспрессией цитокинов и их рецепторов под влиянием одного и того же индуктора;– избыточность, объясняющаяся перекрыванием спектров действияразных цитокинов;– взаимосвязи и взаимодействие, проявляющиеся на уровне синтеза иреализации функций цитокинов.2.5.5.5.
Провоспалительные цитокиныЦитокины — ключевые гуморальные факторы воспаления, необходимыедля реализации защитных функций врожденного иммунитета. В развитиивоспаления участвуют три группы цитокинов — воспалительные, или провоспалительные цитокины, хемокины, колониестимулирующие факторы, атакже функционально связанные факторы IL-12 и IFNγ. Цитокинам такжепринадлежит важная роль в подавлении и сдерживании воспалительной2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета207реакции. К противовоспалительным цитокинам относят трансформирующий фактор роста β (TGFβ), IL-10; часто роль противовоспалительногофактора играет IL-4.Выделяют 3 основных представителя группы провоспалительных цитокинов — TNFα, IL-1 и IL-6; относительно недавно к ним были добавленыIL-17 и IL-18.
Эти цитокины продуцируются в основном активированными моноцитами и макрофагами преимущественно в очаге воспаления.Провоспалительные цитокины могут вырабатываться также нейтрофилами, дендритными клетками, активированными В-, NK- и Т-лимфоцитами.В очаге проникновения патогенов цитокины первыми начинают синтезировать немногочисленные местные воспалительные макрофаги.
Затем в процессе эмиграции лейкоцитов из кровотока численность клеток-продуцентоввозрастает и их спектр расширяется. В частности, к синтезу провоспалительных цитокинов подключаются стимулированные продуктами микроорганизмов и факторами воспаления эпителиальные, эндотелиальные,синовиальные, глиальные клетки, фибробласты. Гены цитокинов относятк индуцибельным. Естественные индукторы их экспрессии — патогеныи их продукты, действующие через ТLR и другие патогенраспознающиерецепторы. Классический индуктор — бактериальный ЛПС.
В то же времянекоторые провоспалительные цитокины (IL-1, TNFα) сами способныиндуцировать синтез провоспалительных цитокинов.Провоспалительные цитокины синтезируются и секретируются достаточно быстро, хотя кинетика синтеза различных цитокинов этой группынеодинакова. В типичных случаях (быстрый вариант) экспрессию их мРНКотмечают через 15–30 мин после индукции, появление белкового продуктав цитоплазме — через 30–60 мин, содержание его во внеклеточной средедостигает максимума через 3–4 ч. Синтез цитокинов конкретной клеткойпродолжается довольно непродолжительное время — обычно немногимбольше суток.
Не весь синтезируемый материал секретируется. Некотороеколичество цитокинов экспрессируется на поверхности клетки или содержится в цитоплазматических гранулах. Выброс гранул могут вызывать теже активирующие сигналы, что и продукция цитокинов. Это обеспечиваетбыстрое (в течение 20 мин) поступление цитокинов в очаг поражения.Провоспалительные цитокины выполняют многие функции. Основнаяих роль — «организация» воспалительной реакции (рис.
2.55). Один изнаиболее важных и ранних эффектов провоспалительных цитокинов —усиление экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках, а такжена самих лейкоцитах, что приводит к миграции в очаг воспаления лейкоцитов из кровяного русла (см. раздел 2.3.3). Кроме того, цитокины индуцируютусиление кислородного метаболизма клеток, экспрессии ими рецепторовдля цитокинов и других факторов воспаления, стимуляцию выработкицитокинов, бактерицидных пептидов и т.д.
Провоспалительные цитокины оказывают преимущественно местное действие. Попадание избыточносекретируемых провоспалительных цитокинов в циркуляцию способствует проявлению системных эффектов воспаления, а также стимулируетвыработку цитокинов клетками, отдаленными от очага воспаления. Насистемном уровне провоспалительные цитокины стимулируют продукциюбелков острой фазы, вызывают повышение температуры тела, действуют на208Глава 2. Врожденный иммунитетЦитокины и ихрецепторы1:κBTNFα(распад:κB)Цитоплазма1:κBNF:κBNF:κBIL:1(фосфорилирование NFIL6)NF:IL6PIL:6PNF:IL6STATСинтез и секреция белков острой фазыРис.
2.55. Внутриклеточная передача сигнала, запускаемая провоспалительнымицитокинами и механизмы активации провоспалительных геновэндокринную и нервную системы, а в высоких дозах приводят к развитиюпатологических эффектов (плоть до шока, подобного септическому).IL-1 — собирательное обозначение семейства белков, включающегоболее 11 молекул. Функция большинства из них неизвестна, однако 5 молекул — IL-1α (по современной классификации — IL-1F1), IL-1β (IL-1F2),IL-1RA (IL-1F3), IL-18 (IL-1F4) и IL-33 (IL-1F11) — активные цитокины.IL-1α и IL-1β традиционно называют IL-1, поскольку они взаимодействуют с одним и тем же рецептором и их эффекты неразличимы. Гены этихцитокинов локализованы в длинном плече хромосомы 2 человека. Гомологиямежду ними на нуклеотидном уровне составляет 45%, на аминокислотном —26%.
Обе молекулы имеют β-складчатую структуру: они содержат 6 пар антипараллельных β-слоев и имеют форму трилистника. Клетки синтезируютмолекулу-предшественник с молекулярной массой около 30 кДа, лишеннуюсигнальных пептидов, что свидетельствует о необычном пути процессингамолекулы IL-1. Молекулярная масса зрелых белков — около 18 кДа.IL-1α существует в трех формах — внутриклеточной (растворимая молекула присутствует в цитозоле и выполняет регуляторные функции), мембранной (молекула доставляется на поверхность клетки за счет механизма,аналогичного рециклингу рецепторов и заякоривается в мембране) и секретиуремой (молекула секретируется в первоначальном виде, но подвергаетсяпроцессингу — расщеплению внеклеточными протеазами с образованиемактивного цитокина массой 18 кДа).
Основной вариант молекулы IL-1α учеловека — мембранный. В такой форме действие цитокина более выражено, но проявляется только локально.Процессинг IL-1β происходит внутри клетки с участием специализированного фермента — IL-1-конвертазы (каспазы 1), находящегося в лизосомах.2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета209Активация этого фермента осуществляется в составе инфламмосомы —временной надмолекулярной структуры, включающей, кроме неактивнойкаспазы 1, внутриклеточные рецепторы семейства NLR (см. раздел 2.2.3) —NOD1, NOD2, IPAF и др. Для активации каспазы 1 необходимо распознавание названными рецепторами PAMP, что вызвает развитие активационногосигнала.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
