А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 48
Текст из файла (страница 48)
2.25Группа белковПоложительные реактантыострой фазыОтрицательныереактанты острой фазыПротеазыТрипсиноген, эластаза, катепсины,гранзимы, триптазы, химазы, металлопротеиназыНетИнгибиторыпротеазα2 -макроглобулин, α1-антитрипсин,α1-антихимотрипсинНетКомпонентыкомплементаC1-ингибитор, компоненты С2, С3, С4,фактор ВПропердинФакторы свер- Фибриноген, протромбин, фактор VIII,тывания крови плазминогенФактор ХIIПрочие белкиАльбумин, липопротеиды низкой и оченьнизкой плотностиАнгиотензиноген, фибронектин, прокальцитонин, тенасцин С, ЛПС-связывающий белокСогласно выполняемым функциям выделяют несколько групп белков острой фазы. К транспортным белкам относят преальбумин, альбумин,орозомукоид, липокалины, гаптоглобин, трансферрин, маннозасвязывающий и ретинолсвязывающий белки и т.д.
Они играют роль переносчиковметаболитов, ионов металлов, физиологически активных факторов. Рольфакторов этой группы существенно возрастает и качественно изменяетсяпри воспалении. Другую группу образуют протеазы (трипсиноген, эластаза,катепсины, гранзимы, триптазы, химазы, металлопротеиназы), активациякоторых необходима для формирования многих медиаторов воспаления, атакже для осуществления эффекторных функций, в частности киллерной.Активация протеаз (трипсина, химотрипсина, эластазы, металлопротеиназ)уравновешивается накоплением их ингибиторов. α2 -Макроглобулин участвует в подавлении активности протеаз разных групп. Помимо перечисленных, к белкам острой фазы относят факторы коагуляции и фибринолиза,а также белки межклеточного матрикса (например, коллагены, эластины,фибронектин) и даже белки системы комплемента.ПентраксиныНаиболее полно проявляют свойства реактантов острой фазы белкисемейства пентраксинов: в первые 2–3 сут развития воспаления их концентрация в крови повышается на 4 порядка.Основа для выделения этого семейства белков — структурные особенностимодуля, являющегося их обязательной составной частью.
Пентраксиновыймодуль представляет кольцевидный гомопентамер. Он состоит из 5 нековалентно связанных одинаковых субъединиц (рис. 2.43). Субъединица образована 206 аминокислотными остатками и имеет молекулярную массу около20–23 кДа. Структура субъединицы стабилизируется дисульфидной связью,придающей ей форму глобулы, в которой преобладают β-слоистые структуры (примерно 50%), соединенные α-спирализированными участками (12%).Сердцевину каждого мономера образуют 2 антипараллельных β-слоя. Такиеструктуры обозначают термином «желатиновый рулет» ( jelly roll).2.5.
Гуморальные факторы врожденного иммунитета183Ca2+Рис. 2.43. Строение представителя семейства пентраксинов C-реактивного белка.Пять доменов объединены нековалентными связями в кольцевую структуру и формируют молекулу C-реактивного белка. Лигандсвязывающие сайты содержат по2 иона кальцияВыделяют 2 группы пентраксинов — короткие и длинные (рис. 2.44).К коротким, содержащим только пентраксиновые домены, относят 2 острофазых реактанта — С-реактивный белок и сывороточный амилоид Р.К длинным пентраксинам относят белки, содержащие С-концевой пентраксиновый домен и N-концевой домен (тоже пятичленный, но имеющий другую структуру). Наиболее изучен в этой группе белок РТХ3 (пентраксин 3).С-реактивный белок и сывороточный амилоид Р образуются и секретируются гепатоцитами.
Основной индуктор их синтеза — IL-6. Белок PTX3вырабатывают миелоидные (макрофаги, дендритные клетки), эпителиальные клетки и фибробласты в ответ на стимуляцию через TLR, а такжепод действием провоспалительных цитокинов (например, IL-1β, TNFα).Концентрация пентраксинов в сыворотке резко возрастает при воспалении: С-реактивного белка и сывороточного амилоида Р — с 1 мкг/мл до1–2 мг/мл (т.е. в 1000 раз), РТХ3 — с 25 до 200–800 нг/мл. Пик концентрациидостигается через 6–8 ч после индукции воспаления.Для пентраксинов характерна способность связываться с самыми разнообразными молекулами.
С-реактивный белок был впервые идентифи-184Глава 2. Врожденный иммунитетIL:6, IL:1, TNFα,РAMР (лигандыTLR)Развитиевоспале:нияГепатоцитыМакрофаги,ДК, ЭККороткиепентраксиныДлинныепентраксиныОрсониза:цияАктивациякомпле:ментаПере:стройкаматриксаКонтрольфертиль:ностиРис.
2.44. Происхождение и функции пентраксинов: ДК — дендритные клетки;ЭК — эндотелиальные клетки; PAMP — патогенассоциированные молекулярныепаттерны («образы патогенности»)цирован благодаря его способности связывать полисахарид С (Streptococcusрneumoniae), что и определило его название. Пентраксины взаимодействуюти с множеством других молекул: C1q, бактериальными полисахаридами,фосфорилхолином, гистонами, ДНК, полиэлектролитами, цитокинами,белками межклеточного матрикса, сывороточными липопротеинами, компонентами комплемента, друг с другом, а также с ионами Са 2+ и другихметаллов. Для всех рассматриваемых пентраксинов существуют высокоаффинные рецепторы на миелоидных, лимфоидных, эпителиальных и другихклетках. Кроме того, эта группа белков острой фазы обладает достаточновысоким сродством к таким рецепторам, как FcγRI и FcγRII.Многочисленность молекул, с которыми взаимодействуют пентраксины,определяет широкое разнообразие их функций.
Распознавание и связываниепентраксинами PAMP дает основание рассматривать их как вариант растворимых патогенраспознающих рецепторов (см. раздел 2.2). К наиболее важным функциям пентраксинов относят их участие в реакциях врожденногоиммунитета в качестве факторов, запускающих активацию комплементачерез C1q и участвующих в опсонизации микроорганизмов. Комплементактивирующая и опсонизирующая способность пентраксинов делает ихсвоеобразными «протоантителами», частично выполняющими функцииантител на начальном этапе иммунного ответа, когда истинные адаптивныеантитела еще не успели выработаться. Роль пентраксинов во врожденномиммунитете заключается также в активации нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, регуляции синтеза цитокинов и проявлении хемотаксическойактивности по отношению к нейтрофилам.Помимо участия в реакциях врожденного иммунитета пентраксинырегулируют функции межклеточного матрикса при воспалении, контролеапоптоза и элиминации апоптотических клеток.1852.5.
Гуморальные факторы врожденного иммунитета2.5.3. Биогенные аминыК этой группе медиаторов относят гистамин и серотонин, содержащиеся вгранулах тучных клеток. Освобождаясь при дегрануляции (см. раздел 4.5.1.3),эти амины вызывают разнообразные эффекты, играющие ключевую роль вразвитии ранних проявлений гиперчувствительности немедленного типа.Гистамин (5-β-имидазолилэтиламин) — главный медиатор аллергии. Онобразуется из гистидина под влиянием фермента гистидиндекарбоксилазы(рис.
2.45). Поскольку гистамин содержится в гранулах тучных клеток вготовом виде, а процесс дегрануляции происходит быстро, гистамин оченьрано появляется в очаге аллергического поражения, причем сразу в большойконцентрации, что определяет проявления немедленной гиперчувствительности. Гистамин-быстро метаболизируется (95% за 1 мин) с участием2 ферментов — гистамин-N-метилтрансферазы и диаминооксидазы (гистаминазы); при этом образуется (в соотношении примерно 2:1) соответственноN-метилгистамин и имидазолацетат.Известно 4 разновидности рецепторов для гистамина Н1-Н4. При аллергических процессах гистамин действует преимущественно на гладкиемыщцы и эндотелий сосудов, связываясь с их Н1-рецепторами.
Эти рецепторы поставляют активационный сигнал, опосредованный превращениямифосфоинозитидов с образованием диацилглицерола и мобилизацией Са2+.Этот процесс в различных клетках проявляется по-разному, однако конечный результат его — расширение сосудов с усилением локального кровотокаи повышением проницаемости капилляров.
Указанные эффекты частичнообусловлены образованием в клетках (мишенях гистамина) оксида азота ипростациклина. Действуя на нервные окончания, гистамин вызывает ощущение зуда, характерного для аллергических проявлений в коже.У человека гистамин играет важную роль в развитии кожной гиперемии и аллергического ринита. Менее очевидно его участие в развитииГистидиндекарбоксилазаHNCOOHHNNCH2 CHNNH2ГистидинДиаминооксидаза(гистаминаза)ИмидазолацетатCH2 CH2 NH230%Гистамин70%Гистамин:N:метилтрансферазаN:метилгистаминРис.
2.45. Молекулярные превращения гистидина и гистамина186Глава 2. Врожденный иммунитетобщих аллергических реакций и бронхиальной астмы. В то же время черезН 2 -рецепторы гистамин и родственные вещества оказывают регуляторное действие, иногда уменьшающее проявления воспаления, ослабляяхемотаксис нейтрофилов и выброс ими лизосомных ферментов, а такжевысвобождение самого гистамина. Через Н2 -рецепторы гистамин действуетна сердце, секреторные клетки желудка, подавляет пролиферацию и цитотоксическую активность лимфоцитов, а также секрецию ими цитокинов.Большинство этих эффектов опосредовано активацией аденилатциклазы иповышением внутриклеточного уровня цАМФ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
