А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 44
Текст из файла (страница 44)
Принцип сети характерен для системыцитокинов и предполагает возможность одновременного функционирования различных компонентов системы. Основа функционирования такойсистемы — тесная взаимосвязь, взаимное влияние и значительная степеньвзаимозаменяемости компонентов сети.1672.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета2.5.1. Система комплементаСистема комплемента была открыта раньше других гуморальных системврожденного иммунитета.
В 1898 г. сотрудник Института Пастера в ПарижеЖ. Борде (J. Bordet) обнаружил термолабильную составляющую системы факторов, ответственных за иммунный гемолиз, и назвал ее термином «алексин»(термин «комплемент», от лат cоmplementare — дополнять, введен П. Эрлихомпозже). Вскоре выяснилось, что комплемент — не одиночный фактор, а целаясистема факторов. Значительно позже, в 70-е годы ХХ века, на основе работЛ. Пиллемера (L. Pillemer), выполненных в 50-е годы ХХ века, было сформулировано представление о пропердиновой системе, которое вскоре былотрансформировано в учение об альтернативном пути активации комплемента(с тех пор классическим путем активации стали называть антителозависимый путь, открытый Ж. Борде).
Наконец, в 90-е годы ХХ века было признаносуществование 3-го пути активации комплемента — лектинового.Активация системы комплемента осуществляется в два основных этапа(фазы):– запуск активации (происходит при участии факторов различной природы, не относящихся к системе комплемента), завершающийся формированием С3/С5-конвертаз;– лизис клеток-мишеней (рис. 2.38).Пути активации кардинально различаются особенностями первойфазы, тогда как фаза клеточного лизиса одинакова для всех трех путей(рис. 2.39).Классичес:кий путьЛектино:вый путьАльтернатив:ный путьРезультатыСтадииИнициацияАмплификация.ОбразованиеС3:конвертазыОбразованиеС5:конвертазыАтакаклеточноймембраныУзнаваниекомплексаАГ:АТ.СвязываниеC1qrsУзнаваниеуглеводов.ОбразованиекомплексаMBL:MASPСпонтаннаяактивация С3.Образованиеи связываниеBbРасщепление исвязывание С4 и С2.Образованиеконвертазы С4bC2bАктивация С3 ифактора В.Образованиеконвертазы C3bBbРасщепление С3.ОбразованиеС5:конвертазыСтабилизациякомплекса.ОбразованиеС5:конвертазыРасщепление С5.
Формированиелитического комплексаРис. 2.38. Основные этапы активации комплемента и ее результатыОпсонизацияВовлечение ввоспалитель:ную реакциюЛизис168Глава 2. Врожденный иммунитетC1qMBLC3(H2O)УглеводыАГ : АТф.B,DMASP : 1,2,3C1r,sC4C3(H2O)BbC1qrsMBL : MASPC4bC3C2C4b2bC3bфBC3bBфDC3bBbC5C4b2b3bфР(C3b)nBbPC5bОпсонизацияC5b6C5b67C678C6789ЛизисРис. 2.39. Активация системы комплемента по классическому, лектиновому и альтернативному пути2.5.1.1. Факторы системы комплементаХарактеристика основных компонентов комплемента дана в табл.
2.24.Выделяют факторы, запускающие три основных пути активации комплемента, общие факторы (С3, С5, белки литического комплекса), а также регулирующие и ингибирующие белки. Факторы классического пути активации,а также общего для всех путей этапа — атаки клеточной мембраны — обозначают заглавной буквой С с добавлением порядкового номера (например,С3), обычно соответствующего последовательности их вступления в процесс1692.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитетаактивации (исключение — С4). Фрагменты, образующиеся при расщеплениикомпонентов комплемента обозначают так же, как «родительский» компонент, с добавлением строчных букв «a» или «b». При этом крупный фрагментпомечают буквой «b», а мелкий — «а» (например, С3а и С3b).
Для факторовальтернативного и лектинового путей приняты другие обозначения.Таблица 2.24. Компоненты системы комплемента человекаКомпонентФактор ВМолекуляр- Число цепейПродукты расщепле- Концентрацияная масса, (их молекуляр- ния цепи (их молеку- в сывороткекДаная масса, кДа) лярная масса, кДа) крови, мкг/млАльтернативный путь951a (30); b (63)200Фактор D251Не расщепляется1–5Пропердин(фактор Р)2204 (47,5)То же25— << —1,5–1,8Лектиновый путь6–18 — по2–6 цепей трехтиповMBL400MASP-1931— << —1,5–12MASP-2931— << —Нет данных— << —Нет данных— << —802 (95)2 фрагмента (60; 35)34–50MASP-3C1q459C1r1901Классический путь18 — по 6 цепей3 типовC1s8512 фрагмента (59; 28)30–50C42102 (192)a(6); b (197)15–25C21101a (30) ; b (87)350–500C3195Литический каскад2 (α — 120;a(10); b (185)β — 75)1200C51902 (44)a(15); b (185)75C61281Не расщепляется60C71201То же60C81603 (α — 65,1;β — 67,0;γ — 27,9)— << —60C9791— << —60Фактор Н150Регуляторы и ингибиторы— << —1500Фактор I(С3b-INA)902 (40; 50)— << —250Белок S (витронектин)891— << —500170Глава 2.
Врожденный иммунитетОкончание табл. 2.24КомпонентМолекуляр- Число цепейПродукты расщепле- Концентрацияная масса, (их молекуляр- ния цепи (их молеку- в сывороткекДаная масса, кДа) лярная масса, кДа) крови, мкг/мл45–701— << —Отсутствует(мембранныйбелок)C1-ингибитор(С1inh)1051— << —180C4-связывающий белок(С4bp)5608 (80)— << —250DAF (CD55)Белки системы комплемента в норме содержатся в сыворотке крови,главным образом во фракции β-глобулинов. Только некоторые регулирующие белки представлены исключительно на мембранах клеток. Факторыкомплемента вырабатываются клетками печени — гепатоцитами (до 90%всех факторов системы комплемента), а также моноцитами/макрофагами,клетками почечного эпителия, эндотелиальными клетками.
Только С7 ифактор D вырабатываются преимущественно вне печени — соответственнов нейтрофилах и жировой ткани. Хотя факторы комплемента продуцируются постоянно, при воспалении под влиянием цитокинов (IFNγ, цитокинысемейства IL-1) их секреция усиливается.Белки системы комплемента содержат домены (модули), относящиеся кразличным семействам. Упомянем три семейства доменов, наиболее широкопредставленных среди белков комплемента. К семейству С3/α2-макроглобулина, относят С3, С4 и С5. Для всех этих белков характерна тиоэфирнаясвязь между СООН-группой остатка глутаминовой кислоты и SH-группойцистеина (в молекуле С5 она утрачена в ходе филогенеза):C---C||S — C = O.Эта связь играет ключевую роль в активации альтернативного пути и вфиксации компонентов комплемента на клеточных мембранах.
В присутствии воды происходит гидролиз этой связи с восстановлением групп SH иCOOH:C---C||SН CООН.Карбоксил при этом может формировать связь с NH2-группами различных молекул, в том числе мембранных белков клеток. Обычно эта тиоэфирная связь экранирована, и окружающие молекулы, в том числе вода, не имеютк ней доступа.
Экранирование тиоэфирной связи исчезает только при определенной конформации молекулы, которую компоненты С3 и С4 могут приобретать спонтанно или при частичном расщеплении (активации). Как уже2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета171отмечалось, с неэкранированной тиоэфирной связью реагируют молекулыводы или мембранных белков (о значении таких реакций см. далее).Второй тип доменов, распространенных в белках системы комплемента, —короткие согласительные (consensus) повторы. Они характерны для белков,регулирующих активацию комплемента (фактор H, C4bp, DAF, CR1, CR2) ипоэтому их называют также доменами контроля комплемента (доменами ССР —от Сomplement control proteins). Такие домены входят в состав мозаичных (т.е.
содержащих домены различных типов) белков — фактора В, С2, С1r, С1s, С6, С7,MASP-1, MASP-2, MASP-3. Третий тип доменов, распространенных в системекомплемента — модуль сериновых протеаз, присутствующий в С2, а также факторах В, D, I, MASP-1, MASP-2, MASP-3, C1r, C1s.Основная молекула системы комплемента — С3. Она представляет собойα-глобулин, состоящий из двух полипептидных цепей, скрепленных дисульфидной связью: α (120 кДа) и β (75 кДа) (рис. 2.40). Тиоэфирная связь располагается в α-цепи; ее экранирование обеспечивается конформацией α-цепи,закрепленной дисульфидной связью.Пусковые молекулы классического и лектинового путей — соответственно С1q и МВL — принадлежат к семейству коллектинов.
Они имеют большиеразмеры и комплексное строение (рис. 2.41). С1q и МВL образованы тремятипами цепей (А, В и С), скрученных в жгуты. Молекула С1q содержит 6, амолекула MBL — от 2 до 6 таких жгутов (т.е. всего С1q содержит 18, а MBL —от 6 до 18 полипептидных цепей), что и обусловливает их большую молекулярную массу. В собранном виде молекула C1q и тяжелый вариант молекулыMBL имеют вид «букета тюльпанов»: N-концевые домены молекул, имеющиеколлагеноподобную структуру, спирально переплетаясь, формируют ствол«букета», тогда как глобулярные С-концевые части цепей образуют расходящиеся «ветви букета» (в каждой из этих ветвей присутствуют все три типацепей — А, В и С).
Бутонообразные завершения этих «ветвей» участвуют вовзаимодействии с естественными лигандами — комплементсвязывающимиучастками молекул иммуноглобулинов-антител (в случае C1q) и лектинами(в случае MBL). Несмотря на значительное сходство четвертичной структуры C1q и MBL, они обладают низкой гомологией.Структурное сходство характерно для некоторых белков, относящихся кразным путям активации, но выполняющим сходные функции: факторов Ви С2, а также С1r, С1s, MASP-1, MASP-2 и MASP-3. Еще одну группу сходных белков образуют белки литического комплекса — С6, С7, С8 и С9; кней относят также порообразующий белок цитотоксических лимфоцитов —перфорин (см. раздел 2.4).
Это амфифильные белки, обладающие как гидрофильными, так и липофильными свойствами, что обеспечивает им воможность встраиваться в клеточные мембраны. Эти молекулы состоят их различных доменов — тромбоспондинового, рецептора липопротеинов низкойплотности, эпидермального фактора роста.2.5.1.2. Активация комплемента по альтернативному путиМеханизмы запускаАльтернативный путь активации филогенетически наиболее древний. Онполностью реализуется в рамках врожденного иммунитета. Запуск альтер-172Глава 2. Врожденный иммунитетβ:Цепьаα:ЦепьS–C=0бHS COOHвС3bHS С = ООС3:конвертазаМембранаС3агС3cC3dgС3dС3fHS C=OС3gOМембранаРис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
