А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 41
Текст из файла (страница 41)
Рецепторы естественных киллеров154Глава 2. Врожденный иммунитетНазваниеОбозначениеФункциясогласноCD-номенклатуреМотив, передающийсигналЛигандыKIRKIR2DL1СD158aИITIMHLA-Cw 2,4,5,6(S77/N80)KIR2DL2СD158b1ИITIMHLA-Cw 1,3,7,8(S77/N80)KIR2DL3СD158b2ИITIMHLA-Cw (S77/N80)KIR2DL4СD158dИFcεRIγ/ITIMHLA-GKIR2DL5AСD158e1ИITIMНе установленыKIR2DL5BИITIMНе установленыKIR3DL1СD158e1ИITIMHLA-Bw4KIR3DL2СD158kИITIMHLA-AKIR3DL3СD158zИITIMHLA-A 3,11KIR2DS1СD158hАDAP12/ITAMHLA-Cw 2,4,5,6KIR2DS2СD158jKIR2DS3АDAP12/ITAMHLA-Cw 1,3,7,8АDAP12/ITAMНе установленыKIR2DS4СD158iАDAP12/ITAMHLA-Cw4KIR2DS5СD158gАDAP12/ITAMНе установленыKIR3DS1СD158e2АDAP12/ITAMНе установленыCD94/NKG2СD94/NKG2ACD94/CD95aИITIMHLA-EСD94/NKG2ECD94/CD95eИITIMНе установленыСD94/NKG2FCD94/CD95fИITIMНе установленыСD94/NKG2CCD94/CD95gАDAP12/ITAMHLA-EDAP10/YХХMMIC A, B;ULBP 1-4ИITIMHLA-A,B,C,E,F,G;CMVИITIMHLA-FITAMIgG1, IgG3NKG2DNKG2DНетLILRB1CD85jLILRB2CD85kАLILRFcRFcγRIIICD16ANCRNKp46НетACD3ζ/ITAM,FcεRIγ/ITAMНе установленыNKp30НетACD3ζ/ITAMНе установленыNKp44НетADP-12/ITAMНе установленыИ — ингибирование; А — активация.2.4.
Вклад лимфоидных клеток во врожденный иммунитет...155KIR3DLKIR2DLKIR3DS/DAP12KIR2DS/DAP12CD94/NKG2ANKG2D:S/DAP10LIRLB1Ig:ДоменЛектиновыйдоменITIMITAMYXXMРис. 2.33. Схема строения основных рецепторов естественных киллеров. Наличиемотива ITAM или ITIМ в цитоплазматической части молекулы или в дополнительной полипептидной цепи определяет тип рецептора — активирующий или ингибирующий2.4.3.1. Активирующие рецепторы естественных киллеровК активирующим относят рецепторы нескольких групп. Основной изних — рецептор NKG2D — гомодимерный трансмембранный белок II типа(наружу направлен С-конец молекулы), С-лектин (т.е. Са 2+-зависимый углеводсвязывающий белок).
В мембране NKG2D электростатически связан садапторным белком DAP-10, имеющим в своей цитоплазматической частиактивационный мотив YXXM (образован остатками тирозина и метионина, разделенными двумя любыми аминокислотными остатками). Присвязывании рецептора с лигандом происходит фосфорилирование остаткатирозина в этом мотиве, что обеспечивает взаимодействие YXXM с липидной киназой — PI3K, приводящее к ее фосфорилированию и активации.156Глава 2. Врожденный иммунитетДалее активационный сигнал посупает в ядро, где происходит индукциякомплекса генов, связанных с цитолизом. NKG2D несут все NK-клетки, атакже некоторые Т-лимфоциты и макрофаги (что свидетельствует об относительности разделения типов распознавания между клетками различногогистогенетического происхождения).Лигандами NKG2D служит особый тип молекул, кодируемых генамиMHC I класса MICA и MICB. По своей третичной структуре продукты этихгенов сходны с молекулами МНС-I (см.
раздел 3.2.2), что и определилоих название (MIC — от MНC class I-related chain). Другая группа лигандовNKG2D включает 4 белка ULBP (от UL-16 binding proteins), нумеруемыеот 1 до 4. Молекулы MIC содержат 3 внеклеточных домена, организованныхподобно доменам МНС-I. От молекул МНС-I их отличают 2 важные особенности: в состав MIC не входит β2 -микроглобулин и их 2-й и 3-й домены (считая от клеточной мембраны) не имеют свойственного молекуламМНС-I желобка, предназначенного для связывания антигенного пептида(рис.
2.34). Молекулы ULBP имеют сходное строение, но содержат 2 домена. Таким образом, ни MIC, ни ULBP не имеют отношения к презентацииантигена. С другой стороны, сами гены MICA и MICB, располагающиеся вкомплексе МНС рядом с геном HLA-B, высокополиморфны (соответственно,54 и 18 аллелей).Роль этих молекул как объекта распознавания NK-клетками обусловлена их экспрессией только на трансформированных, инфицированых илиподвергшихся стрессорному воздействию клетках.
Контроль экспрессиигенов, кодирующих MIC и ULBP, аналогичен контролю экспрессии классических стрессорных генов белков теплового шока. Вирусная инфекцияиндуцирует экспрессию стрессорных белков семейств MIC и ULBP, а экспрессируемый при этом белок теплового шока HSP60 маскирует молекулуАнтигенный пептидα2α3α1α2β2α1α3MМембранаМолекула МНС класса IСтрессорная молекула MICРис. 2.34. Сопоставление структуры молекул MHC-I и MIC. При значительномсходстве общего плана строения молекул обращает на себя внимание отсутствие вМIC полости для связывания пептида, а также ассоциированной молекулы β2 -микроглобулина2.4. Вклад лимфоидных клеток во врожденный иммунитет...157HLA-E, распознаваемую ингибирующими рецепторами.
Иногда индукциявирусами белков-активаторов NK-клеток определяет видовую устойчивостьк данному вирусу. Так, устойчивость мышей к цитомегаловирусу связываютс индукцией этим вирусом белка m17, распознаваемого активационнымвариантом рецепторов.При развитии некоторых опухолей выявлена индукция стрессорныхбелков, особенно относящихся к группе MIC. Однако опухолевые клетки нетолько экспрессируют молекулы MIC, но и секретируют их в растворимойформе, что может привести к ослаблению реакции NK-клеток на эти молекулы (см. раздел 4.1.2.4).
Таким образом, экспрессия лигандов NKG2D сигнализирует об опасности, вызванной индуцированным изменением клетки.Иммунная система при этом обеспечивает не исправление, а элиминациютаких клеток (при участии NK-лимфоцитов).Группа NK-рецепторов семейства KIR (от Killer cell Ig-like receptor) включает 15 молекул. Рецепторы этой группы — трансмембранные белки суперсемейства иммуноглобулинов, с 2 или 3 внеклеточными доменами (что отражено в названии рецепторов в виде символов 2D или 3D соответственно).KIR-рецепторы характерны для NK-клеток человека и слабо представленыу мышей. Из них 9 обладают ингибирующими свойствами и 6 — активирующими, что определяется строением цитоплазматической части молекулы.Она может быть длинной (тип L — long) или короткой (тип S — shоrt).
S-вариант цитоплазматической части KIR связан с белком DAP12, содержащимпоследовательность ITAM и, следовательно, передающей активационныесигналы. Последовательность аминокислотных остатков в ITAM можновыразить формулой YХХI/Lx(6–12)YХХI/L, где Y — остаток тирозина;L — лейцина; I — изолейцина; Х — любой остаток. L-варинт цитоплазматической части KIR содержит ингибирующий мотив ITIM (I/V/L/SХYХХL,где Y — остаток тирозина; L — лейцина; I — изолейцина; V — валина; S —серина; Х — любой остаток), через который в клетку передаются супрессирующие сигналы.
Принадлежность рецепторов KIR к этим 2 функциональнымгруппам предствлена в табл. 2.23. Лиганды активирующих KIR-рецепторовне всегда известны (для некоторых KIR-рецепторов — аллельные вариантымолекул HLA-C). Например, молекулы KIR2DS2 и KIR2DS3 распознаюталлели HLA-C Cw1, Cw3, Cw7, Cw8, содержащие в α1-домене Н-цепи в 77-йпозиции остаток серина, а в 80-й позиции — аспарагина.Существует еще несколько активационных рецепторов NK-клеток, природа и особенности функционирования которых изучены слабее. К нимотносят белки NKp46, NKp30 и NKp44, объединяемые в группу NCR(от Natural cytotoxity receptors). NKp46 и NKp30 экспрессируются на всехNK-клетках конститутивно, хотя и в неодинаковой степени, а рецепторNKp44 на NK-клетках — только после их активации IL-2 (т.е.
на LAK-клетках — см. далее). Лиганды для этих рецепторов — слабоохарактеризованныестрессорные молекулы, экспрессия которых индуцируется вирусами (показано для вирусов гриппа и Сендай). Активационные свойства рецепторовобусловлены связью NKp46 и NKp30 с полипептидными цепями CD3ζ иFcεRIγ, a NKp44 — с цепью DP-12. Перечисленные цепи содержат в своейцитоплазматической части активационный мотив ITAM. К активационнымрецепторам принадлежит белок CD94/NKG2C (тоже связанный с DP-12)158Глава 2. Врожденный иммунитетгруппы NKG2, которая будет охарактеризована при описании ингибирующих рецепторов.Fc-рецептор FcγRIII (CD16) тоже относят к активационным рецепторамNK-клеток. FcγRIII обусловливает активацию зрелых NK-клеток в ответна взаимодействие с клетками-мишенями, опсонизированными IgG-антителами. Этот рецептор описан вместе с другими Fcγ-рецепторами выше(см.
раздел 2.3.4.2).2.4.3.2. Ингибирующие рецепторы естественных киллеровОсновная функция ингибирующих рецепторов — предотвращение контактного цитолиза клеток-мишеней, несущих те же молекулы МНС-I, чтои сама NK-клетка. Эту функцию можно объяснить концепцией «потерисвоего», состоящей в том, что киллерная активность NK-клеток распространяется только на клетки, не имеющие или утратившие признаки генетической идентичности с NK-клеткой. Клетки с выраженной экспрессиеймолекул MHC-I (т.е. молекул MHC, присутствующих в норме практическина всех ядросодержащих клетках организма) не подвергаются контактномуцитолизу естественными киллерами даже при инфицировании, трансформации и в условиях клеточного стресса.
Эти ограничения обусловливаютактивацию киллеров только при отсутствии на клетке-мишени таких жемолекул МНС-I (рис. 2.35). Концепция «потери своего» в настоящее времяобщепринята, однако в нее внесены некоторые изменения: ведущую рольотдают балансу сдерживающего эффекта молекул МНС-I и активирующего эффекта стрессорных молекул — лигандов активирующих рецепторовNK-клеток.Цитолиз собственных клеток предотвращается при помощи ингибирующих рецепторов, представленных несколькими группами мембранныхмолекул NK-клеток.
По структуре и особенностям распознавания выделяют несколько групп ингибирующих рецепторов естественных киллеров.Все они распознают молекулы МНС-I: одна группа рецепторов распознаетвсе молекулы МНС-I независимо от их аллельной принадлежности; другаяраспознает определенные (широко распространенные) аллельные формы.К рецепторам первой группы относят CD94/NKG2 и LILR (от LeukocyteIg-like receptor), экспрессируемые и CD56hi и CD56lo NK-клетками. Рецепторыгруппы CD94/NKG2 — гетеродимеры, включающие практически лишеннуюцитоплазматической части неполиморфную цепь CD94 и один из четырехвариантов молекул NKG2 — A, C, Е или F.
Описанная выше активационнаямолекула NKG2D не связана с белками группы NKG2 ни генетически, ниструктурно, ни функционально и получила сходное наименование в связис обстоятельствами ее открытия. Белки NKG2 — С-лектины с С-концом,направленным наружу клетки (белки II типа). Из 4 рецепторов CD94/NKG2ингибирующие только три (А, Е и F), а NKG2С — активирующий (см. выше). Цитоплазматическая часть NKG2A содержит последовательность ITIM.Рецепторы группы CD94/NKG2 (и ингибирующие, и активирующие) распознают неклассические молекулы МНС — HLA-Е, характеризующиесяслабовыраженным полиморфизмом. Входящие в состав HLA-Е и презентируемые ею пептиды представляют собой фрагменты лидирующей последовательности белков МНС-I.2.4.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
