А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 38
Текст из файла (страница 38)
В эффекторное действие моноцитов и макрофагов дегрануляция вносит меньший вклад, чем аппарат Гольджи-зависимая секреция.Итак, заключительная фаза фагоцитоза — выброс содержимого фаголизосом путем дегрануляции. За счет сокращения нитей актомиозина фаголизосомы транспортируются по каркасу из микротрубочек к клеточноймембране и сливаются ней. Сигналом к секреции служит повышение уровнявнутриклеточного Са2+. Секреция контрoлируются ГТФазами семейства Rab.При этом происходит превращение мембранных фосфоинозитидов, катализируемое PI-3P.
Экзоцитоз гранул нейтрофилов может быть спровоцировандействием форболмиристат ацетата, активирующего протеинкиназу С и ряддругих ферментов. Ключевую роль во взаимном распознавании мембраниграют белки семейства SNARE: под влиянием форболмиристат ацетата наклеточной мембране появляются белки SNAP-23 и синтаксин-4, распознаваемые SNARE-белками мембран гранул синтаксином-6 и VAMP-2, соответственно. Такое распознавание — обязательное условие дегрануляции.Выброс гранул и фаголизом, образованных с их участием, не совпадаетпо времени и контролируется не полностью идентичными механизмами. Вдегрануляцию специфические гранулы и фаголизосомы, образованные с их144Глава 2. Врожденный иммунитетучастием, вовлекаются раньше азурофильных гранул.
Содержимое гранулпопадает в нейтральную внеклеточную среду, т.е. в благоприятные условиядля проявления активности ферментов и других факторов, содержащихсяв специфических гранулах. Азурофильные гранулы содержат ферменты соптимумом действия в кислой среде, создающейся лишь на пике воспалительной реакции. На этом этапе в окружении нейтрофилов оказываются лизоцим и щелочная фосфатаза.
Однако по мере прогрессированиявоспаления повышается вклад в дегрануляцию азурофильных гранул и вмежклеточной среде воспалительного очага происходит накопление кислыхгидролаз и активных форм кислорода.Все перечисленные факторы задействованы в защите против микроорганизмов. Активные формы кислорода и галоидсодержащие соединенияпроявляют свой бактерицидный эффект во внеклеточной среде, несмотряна короткий срок существования. Лизоцим, катионные протеазы (катепсин G, азуроцидин, эластаза), лактоферрин оказывают более сильное антипатогенное действие.
Однако эффективность этой защиты во внеклеточномпространстве значительно ниже, чем внутри клетки, где факторы действуютв более высокой концентрации и в тесном контакте друг с другом. Важноотметить, что во внеклеточном пространстве большинство этих факторовпроявляет цитотоксическое действие в отношении собственных клетокорганизма. Продукты дегрануляции и некротической гибели нейтрофиловвызывают «расплавление» тканей в очаге воспаления и образование гноя.В результате дегрануляцию можно рассматривать скорее как побочныйэффект, чем как дополнение к внутриклеточному цитолизу.В то же время ферменты, особенно протеазы, выделяемые из гранулнейтрофилов, вносят существенный вклад в формирование вазоактивныхпептидов, играющих важную роль в развитии сосудистой реакции привоспалении. Так, кислые и нейтральные протеазы участвуют в образованиикининов, влияющих на сократимость и проницаемость мелких сосудов.Сериновая протеаза, производимая нейтрофилами, катализирует превращение ангиотензиногена в ангиотензин II, вызывающий сужение крупныхсосудов, что приводит к повышению кровяного давления.
Катионныебелки обусловливают высвобождение вазоактивных пептидов и гистамина из тучных клеток и тромбоцитов и вызывают агрегацию последних.Некоторые протеазы способны расщеплять факторы комплемента С3 и С5с образованием С3а и С5а, играющих важную роль в развитии воспаления.Некоторые вазоактивные пептиды уже содержатся в гранулах нейтрофилов,а при дегрануляции происходит их высвобождение.Нейтрофилы, завершившие процесс фагоцитоза, погибают (чаще путемапоптоза). Тканевые нейтрофилы быстро подвергаются апоптозу и безосуществления фагоцитарной реакции; фагоцитоз только ускоряет этотпроцесс. Причина апоптоза в этом случае — повышение проницаемостимитохондрий для цитохрома с и фактора Аро-1, формирующих апоптосому,в которой происходит активация каспазы 9 (см.
раздел 3.4.1.5). В процессеапоптоза на поверхности нейтрофилов появляется фосфатидилсерин идругие молекулы, распознаваемые мембранными рецеторами макрофагов,что приводит к фагоцитозу апоптотирующих нейтрофилов. Таким образом, макрофаги «очищают территорию» после фагоцитоза. При активации2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета145макрофагов в них происходит образование антиапоптотических факторов(Bcl-2 и др.), поэтому они не подвергаются апоптозу после завершенияфагоцитоза.2.3.6.2. Дегрануляция эозинофилов как основа внеклеточного цитолизаПринципиально иную функцию имеют факторы, выделяемые во внеклеточную среду при дегрануляции эозинофилов. Эти клетки играютосновную роль в защите от слишком крупных для фагоцитоза патогенов —прежде всего от многоклеточных паразитов.Выше (см.
раздел 2.1.3) был рассмотрен состав гранул эозинофилов.Напомним, что в специфических (крупных) гранулах преобладают 4 главных белка: главный щелочной белок (MBP), присутствующий в сердцевинегранулы в виде кристаллов, и 3 белка матрикса — эозинофильный катионный белок (ECP), эозинофильная пероксидаза (ЕРО) и нейротоксин,происходящий из эозинофилов (EDN). При дегрануляции кристаллическийМВР переходит в растворимую форму. Все перечисленные белки участвуют в повреждении клеток макропаразитов.
Белки ECP и EDN обладаюттакже рибонуклеазной активностью и оказывают противовирусное действие. Определенный вклад в антипатогенный эффект эозинофилов вносятминорные составляющие гранул — ферменты (присутствующие в специфических гранулах — миелопероксидаза, коллагеназа, эластаза, β-глюкуронидаза, катепсин, РНКаза; присутствующие в мелких гранулах — кислаяфосфатаза, арилсульфатаза, пероксидаза). В то же время белки MBP, ECP,EPO и ферменты гранул повреждают нормальные клетки организма.Всем названным белкам в той или иной степени свойствена иммунорегуляторная активность, направленная на ограничение воспалительнойреакции; она характерна и для эйкозаноидов, синтезируемых в липидныхтельцах эозинофилов.
Для многих цитокинов, выделяемых эозинофиламипо механизму классической секреции (IL-4, IL-5, IL-10, TGFβ, отчастиIL-6), тоже характерно преобладание противовоспалительных эффектов.Как уже отмечалось, внеклеточный цитолиз менее эффективен, чемвнутриклеточный, прежде всего в связи с уменьшением концентрации выделяемых клетками факторов. В случае эозинофилов эта проблема решаетсяблагодаря их адгезии к поверхности паразитов, что позволяет обеспечитьдостаточно высокие концентрации выделяемых веществ. В результате внеклеточный цитолиз, обеспечиваемый факторами, секретируемыми эозинофилами, представляет главный и вполне адекватный механизм иммуннойзащиты против многоклеточных паразитов.Секреторная функция моноцитов и макрофаговСекреторная активность моноцитов и макрофагов реализуется преимущественно через аппарат Гольджи-зависимый механизм и (в отличиеот таковой активности нейтрофилов) играет очень важную роль.
Однакодегрануляция фаголизосом тоже выполняет важные функции: таким путемиз макрофагов выделяются продукты окислительного взрыва, галоидныепроизводные, азотистые метаболиты, протеазы, кислые гидролазы, участвующие во внеклеточном цитолизе и переваривании убитых патогенов.Дегрануляция моноцитов и макрофагов не сопровождается «расплавлением» тканей, поскольку они выделяют значительно меньше перечисленных146Глава 2.
Врожденный иммунитетвеществ, чем нейтрофилы. Дегрануляция макрофагов протекает не взрывообразно, а в значительной степени регулируемо; макрофаги существенноменьше нейтрофилов подвергаются апоптозу.В основе выделения моноцитами и макрофагами большинства факторовврожденного иммунитета и иммунорегуляторных веществ, синтезируемыхde novo, лежит классический секреторный процесс (табл.
2.21). Многие изэтих веществ подробно рассмотрены в разделе 2.5.Таблица 2.21. Продукты секреции макрофаговГруппафакторовФакторыУсловиясекрецииФункциональнаязначимостьБелки матриксаФибронектин,тромбоспондин,протеогликаныСпонтанно, усиливается приактивацииФормирование межклеточного матрикса,межклеточные контактыИнтегриныβ1, β2То жеМежклеточные контакты, движение иактивация клетокКомпонентыкомплементаС1–С9, факторы В,D, I, H— << —Эффекторные реакции иммунитета: бактериолиз, фагоцитозФакторы свертывания кровиФакторы V, VII, IX,X, протромбиназа— << —Свертывание крови,воспалениеСывороточныебелки(транспортные,ингибиторыи т.д.)Трансферрин,авидин,α2 -макроглобулин,транскобаламин,ингибиторыпротеаз и др.— << —Транспорт и метаболизм белков, воспаление и др.МетаболитыарахидоновойкислотыPGE2, LTB, LTC,TxA2, 5-HETE,15-HETE— << —Регуляция воспаления, иммунного ответа, аллергииАктивныеО2-, Н 2О2 , ОН*, NO, При активацииформы кислоро- ОО*NO и др.да и азотаБактерицидное, туморицидное, цитотоксическое действиеФерментыКислые гидролазы, При активацииТо женейтральные про- (лизоцим — спонтеазы, миелоперок- танно)сидаза, лизоцими др.ЦитокиныIL-1, TNFα, IL-6,IL-8, IFNα,GM-CSF, G-CSF,M-CSF и др.Гормоны, нейро- Соматотропныйпептидыгормон, адренокортикотропный,β-эндорфиныВ основном приактивацииОбеспечение воспалительного и иммунногопроцессов, гемопоэзаТо жеРегуляция различных процессов, в томчисле воспалительного и иммунного2.3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
