А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 37
Текст из файла (страница 37)
Его молекулярная масса 15 кДа, изоэлектрическая точка (pI) — 10. Лизоцим — фермент, обладающий активностьюмурамидазы. Действуя на гликановый компонент молекул, лизоцим вызывает деполимеризацию пептидогликанов клеточной стенки микроорганизмов, тем самым нарушая ее целостность. Обычно субстрат лизоцима винтактной клетке маскирован поверхностными молекулами. В связи с этимактивность лизоцима проявляется только при его комбинации с другимиферментами, например, в фаголизосоме.Серпроцидины (от Serine protease cidin) — группа гомологичных белков,обладающих протеазной активностью, включающая катепсин G, эластазу,азурацидин и протеиназу-3.
Молекулярная масса серпроцидинов варьирует от 25 до 29 кДа. Щелочной характер этих белков обсуловлен высокимсодержанием аргинина и амидированных форм дикарбоновых аминокислот(глутамин, аспарагин). Некоторые серпроцидины присутствуют не тольков нейтрофилах, но и в моноцитах. Эти белки обладают микробоциднойактивностью, не коррелирующей с протеолитической активностью. In vitroсерпорцидины действуют на грамположительные и грамотрицательные2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета141бактерии, простейших, патогенные грибы, а также на клетки эукариот.Наибольшей микробоцидностью обладает катепсин, наименьшей — эластаза и протеиназа-3. Однако выключение гена эластазы значительно снижаетгибель фагоцитированных микроорганизмов.
Часто серпроцидины действуют совместно и при этом оказываются более эффективны, чем по отдельности. Катепсин G сохраняет микробицидную активность даже во фрагментированном состоянии. Активность серпроцидинов вне клеток подавляетсяингибиторами сериновых протеиназ серпинами. Серпроцидины структурнои функционально родственны гранзимам цитотоксических лимфоцитов.Лактоферрин — катионный белок, служащий маркером специфическихгранул. Для него характерна способность формировать прочный комплексс двумя ионами Fe3+ или других металлов с переменной валентностью.Взаимодействие происходит с участием ионов бикарботата.
При связыванииионов железа образуется вещество красного цвета, что определило первоначальное обозначение лактоферрина как «красного белка».Способность лактоферрина связывать ионы железа — основа его бактерицидного действия. Лактоферрин образует хелаты с ионами Fe3+ и создаетих дефицит. Ионы железа участвуют в разнообразных жизненно важныхпроцессах микроорганизмов, включая размножение. Секвестрированиеионов железа некоторые авторы рассматривают как один из фундаментальных механизмов защиты макроорганизма не только от инвазии патогенов,но и от роста опухоли. Бактериостатическое действие лактоферрина, основанное на конкуренции за ионы железа, — реальный механизм врожденногоиммунитета.
Помимо этого показана возможность прямого микробоцидного действия лактоферрина на некоторые патогены, однако оно выраженодостаточно слабо.BPI-протеины (от Bаcteria permeability inducing) — белки, повышающиепроницаемость бактериальной стенки — образуют еще одну группу катионных белков с бактерицидной активностью.
Молекулярная масса BPI-протеинов составляет 59 кДа. Они представлены в нейтрофилах и эозинофилах.Как и другие катионные белки, BPI-протеины обогащены основными аминокислотными остатками, в частности лизином, и содержат гидрофобныеучастки. Их изоэлектрическая точка (рI) составляет около 9,5. Белки этойгруппы действуют на грамотрицательные бактерии, распознавая ЛПС (онигомологичны ЛПС-связывающим белкам).
BPI-протеины связываются споверхностью бактерий при помощи электростатических взаимодействий.При проникновении в мембрану BPI-протеины проявляют сродство к ЛПС,блокируя его активность (это может быть основанием для их возможногоклинического применения). Литическое действие BPI-протеинов коррелирует с повышением проницаемости бактериальной стенки для белков.Бактерицидные пептидыБактерицидные, или антибиотические, пептиды — наиболее интенсивноизучаемые бактерицидные факторы многоклеточных.
Выделяют несколькогрупп бактерицидных пептидов, из которых наиболее известны дефензиныи кателицидины.Дефензины — катионные пептиды молекулярной массой 3–5 кДа (обычно содержат около 30 аминокислотных остатков), с характерным высоким142Глава 2. Врожденный иммунитетсодержанием остатков аргинина и других основных аминокислот (лизина,гистидина), а также гидрофобных аминокислот (валина, лейцина, пролинаи т.д.).
Основные и гидрофобные аминокислоты пространственно разобщены, что придает молекуле пептида амфипатичность. Для дефензиновхарактерна β-складчатая структура. Важнейшее их свойство — наличие6 остатков цистеина, формирующих 3 дисульфидные связи.
В зависимости от расположения этих связей выделяют α-, β- и θ-дефензины. Дляα-дефензинов характерно следующее распределение дисульфидных связей(указаны номера остатков цистеина, скрепляемых связью): 1–6, 2–4, 3–5.Связь между 1-м и последним (6-м) остатками цистеина делает молекулуциклической.
Эта цикличность не характерна для β-дефензинов, тогда какθ-дефензины образуют цикл за счет пептидной связи между крайними, нецистеиновыми остатками.У человека описано 6 разновидностей α-дефензинов. Дефензины группы α — важный компонент фаголизосом нейтрофилов: на их долю приходится 5–7% общего белка нейтрофилов. Нейтрофилы содержат 5 разновидностей α-дефензинов. Они представлены также в некоторых макрофагах(например, легочных). В эпителиальных клетках (в частности, в эпителиикрипт слизистой оболочки кишечника) присутствуют 2 другие разновидности α-дефензинов. У человека известно 2 β-дефензина, локализованых вэпителии дыхательных путей, но не в лейкоцитах.Кателицидины (пептиды, гомологичные кателину) — положительно заряженные амфипатические пептиды.
В их структуре преобладают α-спирализованные участки. Кателицидины содержат функционально важный домен,гомологичный катепсину L (кателину). В нейтрофилах человека присутствует 1 вариант кателицидинов — LL-37.Бактерицидные пептиды проявляют антибактериальную, антимикотическую и антивирусную активность. Их бактерицидность связана сособенностями их строения.
Взаимодействие дефензинов с клетками микроорганизмов не зависит от рецепторов и обусловлено электростатическими взаимодействиями положительно заряженных остатков собственныхаминокислот с отрицательно заряженными группами (в составе пептидогликанов, ЛПС и др.) на поверхности патогенов. В реализации следующейфазы взаимодействия дефензинов с патогеном решающая роль принадлежит амфипатичности структуры этих пептидов: положительно заряженныегруппы продолжают контактировать с анионными молекулами клеточнойстенки, а гидрофобные участки способствуют внедрению молекулы в клеточную мембрану патогена, что приводит к нарушению ее целостности.Существует несколько моделей, описывающих летальное действие дефензинов. Согласно одной из них («сборка бочки»), мономер пептида встраиваетсяв клеточную стенку микроорганизма, затем к этому мономеру последовательно присоединяются другие.
В результате формируется трехмерная циклическая структура («бочка»), образующая канал, через который проходятионы и более крупные молекулы (гидрофобные участки дефензинов приэтом связаны с компонентами мембраны микроорганизма, а гидрофильныеучастки обращены внутрь микроба). Нарушение целостности мембраны иизоляции внутренней среды микроорганизма от окружения приводит кего гибели.2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета143Дефензины локализованы и оказывают свое действие преимущественновнутри нейтрофилов, точнее, в их фаголизосомах. Однако в результате секреции дефензины могут поступать во внеклеточное пространство и проявлятьтам свои бактерицидные свойства.
Однако эта возможность ограничена содержанием в плазме крови и межклеточной жидкости серпинов — ингибиторовсериновых протеаз, подавляющих действие дефензинов. Во внеклеточном пространстве дефензины проявляют хемокиноподобные и иммунорегуляторныесвойства при более низких концентрациях, чем в фаголизосомах.2.3.6. Секреторная и киллерная активность фагоцитовСекреторная активность фагоцитов реализуется двумя альтернативнымипутями, основанными на разных механизмах, — в форме дегрануляции исекреции, зависящей от аппарата Гольджи. Дегрануляция осуществляется при участии микротрубочек и прекращается при их деполимеризации(например, при обработке колхицином). В классический вариант секрециис участием аппарата Гольджи микротрубочки не вовлекаются, однако этотпроцесс можно нарушить действием цитохалазина и других ядов, повреждающих микрофиламенты.2.3.6.1.
Выброс фагоцитами продуктов деградации (дегрануляция)Дегрануляция — основная форма секреторной активности тучных клеток, базофилов и ключевое событие реакций гиперчувствительности немедленного типа (см. раздел 4.5.2.1). Для эозинофилов дегрануляция служитосновным условием внеклеточного цитолиза — формы защиты от многоклеточных паразитов (см. ниже).Для нейтрофилов дегрануляция — заключительный этап фагоцитоза.Ее следствия — попадание содержимого фаголизосом в межклеточноепространство — побочный эффект реакции. Однако в дегрануляцию вовлекаются не только фаголизосомы, но и свободные гранулы нейтрофилов.Дегрануляция лизосом моноцитов и макрофагов также происходит прифагоцитозе.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
