А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 32
Текст из файла (страница 32)
Под влиянием патогенов макрофаги и другие местные клетки активируются, секретируютцитокины и хемокины. Цитокины определяют изменение свойств клеток эндотелиясосудов (они активируются и сами продуцируют хемокины), что позволяет лейкоцитам мигрировать через сосудистую стенку и далее — в направлении очага воспаления.Микроорганизмы фагоцитируются в очаге поражения нейтрофилами и моноцитами120Глава 2. Врожденный иммунитетЛейкоцитРоллингL:селектинGly:CAMАдгезияТрансмиграцияLFA:1ICAM:1ЦитокиныЛейкоцитХемотаксисХемокиновый рецепторМакрофаг,активированныймикробами и ихпродуктамиХемокиныРис.
2.24. Схема транссосудистой миграции лейкоцитовс поверхности клеток), лейкоциты взаимодействуют с клетками сосудистой стенки непрочно и клетки перекатываются вдоль стенки капилляраили венулы по направлению тока крови. Эта фаза занимает 1–5 с.• Стадия 2 (стадия активации). Хемокины, продуцируемые эндотелиальными клетками (IL-8 и др.), воздействуют на рецепторы лейкоцитов и вызывают их активацию с участием ГТФ-связывающих белков семейства Rho.Одновременно с этим происходит слабое взаимодействие неактивныхмолекул LFA-1 и других лейкоцитарных интегринов с их рецепторами,экспрессированными под влиянием цитокинов на поверхности эндотелиальных клеток. При этом генерируется сигнал типа «снаружи внутрь»(см.
раздел 2.3.1.2) и происходит «активация интегринов» — развертывание молекулы и «открытие» ее головной части, что многократно повышает сродство интегринов к их рецепторам. Эта стадия занимает до 20 с.• Стадия 3 (стадия прочной адгезии). В результате описанных выше изменений взаимодействие лейкоцитарных интегринов с рецепторами эндотелиальных клеток становится прочным, и клетки останавливаются. Вовзаимодействии со стороны лейкоцитов участвуют преимущественномолекулы LFА-1, а со стороны эндотелия — ICAM-1. Эта стадия длитсянесколько минут.• Стадия 4 (стадия экстравазации).
После остановки лейкоцит становитсядоступным для хемотаксических сигналов, поставляемых хемокинами идругими хемотаксическими факторами (пептиды fMLP, С3а, С5а, лейкотриен D4 и др.). В продвижении между эндотелиальными клетками решающаяроль принадлежит гомотипическим (подобное с подобным) взаимодействиям 2 типов, осуществляемых молекулами PeCAM (CD31) и CD99. PeCAM2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета121участвует в проникновении лимфоцита в межэндотелиальное пространствои выходе из него, а CD99 — в преодолении зоны контакта между эндотелиальными клетками.
Экстравазация лейкоцита занимает до 10 мин.Дальнейшее продвижение лейкоцитов осуществляется за счет адгезивныхвзаимодействий с межклеточным матриксом и хемотаксического вектора,задаваемого гуморальными факторами, исходящими из очага воспаления.В адгезивных взаимодействиях участвуют β1-интегрины лейкоцита (молекулысерии VLA) и белки матрикса — фибронектин, ламинин, коллаген. Наиболееважные хемотаксические агенты — факторы, вызывающие экстравазацию:бактериальные пептиды fMLP, а также группа эндогенных хемотаксических факторов, синтезируемых de novo в очаге воспаления (преимущественномакрофагами) или образующихся при расщеплении других факторов (компонентов комплемента).
К эндогенным хемотаксическим факторам относят фрагменты компонентов комплемента С3а, С5а, липидные метаболиты(лейкоториен D4 и фактор агрегации тромбоцитов), а также хемокины. Какуже отмечалось, хемокины различаются по способности привлекать разныетипы лейкоцитов. Особенно четко такие различия проявляются в отношении нейтрофилов и моноцитов. Хемотаксической активностью в отношениинейтрофилов обладают α-хемокины (IL-8, факторы группы GRO и т.д.), а вотношении моноцитов — β-хемокины (факторы групп MCP и MIP).Обязательное условие направленного движения клеток — градиент хемотаксических факторов.
Показано, что перепад концентрации фактора должен составлять не менее 1% на дистанцию, равную диаметру клетки.Однако наиболее важна для осуществления хемотаксиса активная направленная подвижность клеток. В основе движения лейкоцитов лежит реакцияконтрактильных белков цитоскелета, прежде всего актина. Мобилизациякомпонентов цитоскелета происходит при активации через родопсиноподобные рецепторы хемотаксических факторов (см.
выше). Вследствиеполяризации и происходящей при этом реорганизации цитоскелета клеткаиз округлой становится треугольной. В сторону объекта хемотаксиса выдвигается ламеллоподий — участок цитоплазмы, бедный органеллами, но содержащий сеть микрофиламентов, в частности нитчатый ( filamentous) F-актин.Ориентацию клетки в процессе хемотаксиса определяет полимеризациямикротрубочек, а процесс движения — сокращение микрофиламентов.Некоторая часть мембранных гликопротеинов перемещается в сторонуполюса поляризации, на котором значительно усиливается экспрессияβ2 -интегринов.
Аппарат Гольджи переориентируется в направлении движения клетки. Происходит конформационная перестройка (ремоделирование)фосфолипидов мембраны. При этом клетка секретирует эластазу, коллагеназу и катепсины, что способствует преодолению базальных мембран вокруг сосудов и под эпителиальными пластами, а также других «преград».Как известно, раньше других клеток в очаг воспаления мигрируют нейтрофилы, существенно позже туда попадают моноциты.
Однако скоростьхемотаксического перемещения нейтрофилов и моноцитов сопоставима(около 15 мкм/мин, т.е. почти 1 мм/ч). Различия во времени их проникновения в очаг воспаления связаны в значительной степени с разной исходнойлокализацией: нейтрофилы преобладают в пристеночном слое сосудистогорусла и быстрее начинают движение к очагу воспаления.122Глава 2. Врожденный иммунитет2.3.4. ФагоцитозПод фагоцитозом понимают поглощение клеткой частиц размеромболее 0,5 мкм.
Как уже отмечалось, явление фагоцитоза было открытоИ.И. Мечниковым (1882). Он показал фундаментальную роль фагоцитозакак способа питания одноклеточных организмов, эволюционировавшую умногоклеточных в механизм защиты от чужеродных агентов. В настоящеевремя роль фагоцитоза в организме многоклеточных рассматривают ещешире: показано его участие в морфогенезе, элиминации клеток, погибающих по механизму апоптоза и т.д.Традиционно выделяют 8 стадий фагоцитоза (табл. 2.16, рис. 2.25):– приближение к объекту фагоцитоза в результате хемотаксиса;– адгезия;– активация мембраны;– погружение;– образование фагосомы;– слияние фагосомы и лизосомы;– киллинг и расщепление объектов фагоцитоза;– выброс продуктов деградации.Таблица 2.16.
Стадии фагоцитозаСтадияСобытиеФакторы клетки-мишениФакторы фагоцитаХемотаксисНаправленноедвижение фагоцита к объектуАдгезияУстановлениеОпсонины (антитела,контакта (прили- C3b, фибронектин),пание фагоцита к молекулы адгезииобъекту)Молекулы адгезии(интегрины и др.),рецепторы (FcγR,C3R и др.)АктивациямембраныПодготовка кпоглощениюИнтегрины, опсонины,защитные факторымикроорганизмовБелки G, Ca2+,сигнальные факторы,киназы, цитоскелетПогружениеОбволакиваниеобъектаЗащитные факторы,препятствующие фагоцитозуЦитоскелет (микрофиламенты)Не установленыЦитоскелет (микротрубочки, микрофиламенты), мембранаОбразование Замыкание мемфагосомыбраны и погружениеХемотаксины: бактеРецепторы хемотакриальные, С5а, С3а,сических факторов,хемокины, лейкотриены цитоскелети др.Образование Слияние фагосо- Блокирующие агентыфаголизосо- мы и лизосомы(подавляют слияние)мыТо жеКиллинг иперевариваниеГибель объектаи его перевариваниеO2 - и NO-зависимыефакторы, катионныебелки, пептиды, ферменты, закислениеВыброспродуктовдеградацииВыброс содержи- Не установленымого фаголизосомы из клеткиФакторы устойчивостиЦитоскелет, мембрана1232.3.
Клеточные механизмы врожденного иммунитета12563478Рис. 2.25. Стадии фагоцитоза: 1 — хемотаксис; 2 — адгезия; 3 — активация мембраны; 4 — погружение; 5 — образование фагосомы; 6 — слияние фагосомы и лизосомы;7 — киллинг и расщепление; 8 — выброс продуктов деградацииХемотаксис фагоцитов рассмотрен нами выше, поскольку он связан спроцессом эмиграции лейкоцитов из кровяного русла. Хемотаксис служитобязательной предпосылкой миграции, независимо от исходного положения фагоцита (в кровотоке, в очаге воспаления и т.д.). Хемотаксис можнорассматривать как дистантное взаимодействие фагоцита и его объекта.Благодаря предшествовавшему хемотаксису к началу фагоцитоза клеткаоказывается поляризованной: нити цитоскелета и органеллы ориентированы в направлении источника хемотаксических сигналов (обычно — объектафагоцитоза), а мембранные молекулы, необходимые для осуществленияфагоцитоза, локализованы на полюсе клетки, обращенном к мишени.Рассмотрим фагоцитоз с этапа адгезии, на котором клетки-участникифагоцитарного процесса взаимодействуют физически.
В традиционныйперечень стадий фагоцитоза внесены некоторые изменения, соответствующие современному пониманию молекулярных основ процесса фагоцитоза.2.3.4.1. Адгезия фагоцитов к объектам фагоцитоза. Феномен опсонизацииОбязательным условием адгезии фагоцита служит распознавание объекта фагоцитоза. Механизмы распознавания разнообразны и принципиальноразличаются в случаях фагоцитоза опсонизированного и неопсонизированного объектов.
Основные разновидности рецепторов, вовлекаемых впроцесс фагоцитоза, представлены в табл. 2.17.Таблица 2.17. Рецепторы фагоцитов, участвующие в распознавании объекта фагоцитозаГруппарецепторовРазновидностиКлеточнаялокализацияЛигандУчастиев фагоцитозеМанноза,фукоза, глюкоза, N-ацетилглюкозаминФагоцитоз различных группмикроорганизмовБез опсонизацииРецепторыдля интернализацииМаннозныйНезрелые миелорецепторидные дендрит(MR — CD206) ные клетки,моноциты, макрофаги124Глава 2. Врожденный иммунитетПродолжение табл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
