А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 29
Текст из файла (страница 29)
Хемотаксические факторы. ХемокиныВажнейшее условие участия миелоидных клеток в реакциях врожденногоиммунитета — хемотаксис — направленное движение клеток, определяемоеградиентом химических факторов (хемоаттрактантов). Хемотаксис следуетотличать от хемокинеза — ненаправленного усиления подвижности клетокпод влиянием химических агентов.
При реализации врожденного иммунитета в виде воспалительной реакции хемотаксис определяет миграциюлейкоцитов из кровяного русла в очаг воспаления.2.3.2.1. Основные группы хемоаттрактантовПри воспалении и реакциях врожденного иммунитета в качестве хемоаттрактантов выступают разные вещества, образующиеся в очаге воспаления. Прежде всего это продукты, выделяемые самими микроорганизмами.Наиболее известен пептид N-формил-метионил-лейцил-фенилаланил (fMLP)и его аналоги, обладающие очень сильным хемотаксическим действием. Этот106Глава 2. Врожденный иммунитетпептид участвует в инициации синтеза белка у бактерий.
Он отсутствует вэукариотических клетках и его появление служит сигналом бактериальнойинфекции, фактически выступая в качестве PAMP. Миелоидные клетки(нейтрофилы, моноциты, макрофаги) имеют мембранные рецепторы дляэтого пептида — FPR (Formyl-peptide receptor) и FPLR (Formyl peptide-like receptor). Синтетический пептид fMLP широко применяют для моделированияхемотаксиса, обусловленного бактериальными продуктами.
FPR и FPLRотносят к семейству родопсиноподобных рецепторов, 7 раз пронизывающихмембрану (см. рис. 2.20). Со всеми рецепторами этого семейства взаимодействует белок G, участвующий в обмене гуанозиндифосфата (ГДФ).Связывание N-формил-метионил-лейцил-фенилаланила с этими рецепторами вызывает активацию клетки, сопровождающуюся перестройкойцитоскелета, что вызывает не только функциональную активацию клетки,но и стимулирует ее к миграции по градиенту пептида.
Активация клетокчерез рецепторы хемотаксических факторов будет рассмотрена далее приописании хемокинов. Таким образом, хемотаксис, обусловленный fMLP, —прямая реакция лейкоцитов на попадание в организм бактерий.Другую группу хемотаксических факторов формируют разнообразныепровоспалительные факторы пептидной, белковой и липидной природы,образующиеся в очаге воспаления. Среди них наиболее изучены малыефрагменты компонентов комплемента (С3а и С5а), лейкотриены и цитокины. Образование фрагментов С3а и С5а, называемых анафилатоксинами,будет рассмотрено при описании системы комплемента (см.
раздел 2.5.1).Специализированые рецепторы для С3а и С5а тоже относят к родопсиноподобным. Они экспрессированы на поверхности тучных клеток, базофилов,эозинофилов, нейтрофилов и моноцитов.Лейкотриены принадлежат к группе эйкозаноидов (липидных метаболитоварахидоновой кислоты) и синтезируются преимущественно тучными клетками и базофилами, а также моноцитами и макрофагами. Лейкотриенампринадлежит важная роль в развитии воспаления и аллергических процессов, в связи с чем они будут рассмотерны при описании гуморальныхфакторов воспаления (см.
раздел 2.5.4). Рецепторы лейкотриенов относят ксеместву родопсиноподобных рецепторов.Хемотаксическим действием обладают многие другие молекулы, образующиеся в очаге воспаления, а также продукты расщепления факторов свертывания крови и фибринолиза (тромбин, фибрин), нейропептиды, фрагментыиммуноглобулинов, пентраксины (С-реативный белок, сывороточный амилоид), фактор агрегации тромбоцитов — PAF (Platelet aggregation factor) и т.д.Ряд цитокинов (особенно провоспалительных) также оказывает на лейкоциты хемотаксическое действие. Так, IL-1β cпособен привлекать нейтрофилы,моноциты, лимфоциты.
Однако к «профессиональным» хемоаттрактантамотносят цитокины, выделяемые в особую группу — хемокины.2.3.2.2. Хемокины и их рецепторыХемокины (от Chemotactic cytokines) были открыты в конце 80-х годов прошлого столетия. Они составляют обширную группу цитокинов, объединенную сходным строением и способностью распознавать родопсиноподобныерецепторы.2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета107Хемокины — полипептиды молекулярной массой 8–12 кДа.
Мономерныехемокины имеют сходную третичную структуру и состоят из индивидуального N-концевого участка, содержащего уникальную для данного хемокина последовательность, N-петли и сердцевинного домена, включающего β-складчатый участок (в α-хемокинах — 3 антипараллельные β-слоя),над которым расположена С-концевая α-спираль (рис. 2.19). Помимо секретируемых, выделяют мембранные формы молекул хемокинов (например,фракталкин), выступающие также в роли молекул адгезии. Обычно хемокины присутствуют в биологических жидкостях в форме димеров, реже —тетрамеров. Четвертичная структура димеров существенно различается дляхемокинов двух основных групп.
Так, в α-хемокинах благодаря димеризации формируется большая плоскость, состоящая из β-слоев и «обрамленная» двумя α-спиралями (внешне напоминает поверхность для связыванияпептидов в молекулах МНС). Хемокины способны формировать не толькоаCC:хемокинCCL2 (MCP:1)бCXC:хемокинСXCL8 (IL:8)Рис. 2.19. Пространственные модели строения хемокинов: а — СС-хемокин;б — СХС-хемокин. Вид сбоку и сверху108Глава 2. Врожденный иммунитетгомо-, но и гетеродимеры.
Функционально важное свойство хемокинов — ихспособность взаимодействовать с глюкозаминогликанами (гепарин, хондроитинсульфат и др.) на поверхности клеток или в межклеточном матриксе.Иммобилизация хемокинов в тканях важна для создания их градиента, необходимого для направленного движения клеток.
Индивидуальная N-концеваячасть хемокинов может отщепляться металлопротеиназами. Видоизмененнаятаким образом молекула приобретает свойства ингибитора.Выделяют 4 группы хемокинов. В основе разделения лежит взаимноерасположение остатков цистеина (табл. 2.14). Всего в молекуле хемокиновимеется 4 остатка цистеина, образующих 2 дисульфидные связи. Два остаткацистеина, участвующие в формировании этих связей, расположены вблизиN-конца молекулы. В хемокинах одной группы, обозначаемой как α- илиСХС-хемокины, упомянутые остатки цистеина (С) разделены любым аминокислотным остатком (Х). В хемокинах другой большой группы, обозначаемой как β- или СС-хемокины, остатки цистеина следуют друг задругом.
Существует еще две минорные группы: γ- или С-хемокиныи δ- или СХ 3С-хемокины. С-хемокины имеют всего 2 остатка цистеина, одиниз которых расположен в близи N-конца. В единственном представителеСХ 3С-хемокинов (фракталкин) N-концевые остатки цистеина разделены3 любыми остатками. Всего к настоящему времени описано 16 хемокиновгруппы СХС, 28 — группы СС, 2 — группы С и 1 — группы СХ 3С. Разделениена группы отнюдь не формально. Внутри групп гомология первичнойструктуры значительно выше (достигает 70–90%), чем между группами (непревышает 40%).
Рецепторы хемокинов в пределах группы сходны междусобой и отличаются от рецепторов хемокинов другой группы. Хемокиныразных групп различаются спектром мишеней: СС-хемокины привлекаютмоноциты и лимфоциты, но не нейтрофилы, а СХС-хемокины — нейтрофилы, реже лимфоциты, но не моноциты. Наконец, гены хемокинов у человекарасположены в разных хромосомах: гены СХС-хемокинов — в 4q, CX —в 1q, CX 3С — в 16q, гены большинства CC-хемокинов — в 17q.Среди СХС-хемокинов дополнительно выделяют 2 подгруппы, в зависимости от наличия в их молекуле перед первым остатком цистеина трипептидной последовательности Glu–Leu–Arg (в однобуквенном коде — ELR).Эта последовательность характерна для восьми СХС-хемокинов (СХСL1–CXCL8) и отсутствует у остальных (СХСL9–СХCL18).
Наличие последовательности ELR обусловливает способность α-хемокинов стимулироватьангиогенез (новообразование сосудов), воздействуя на эндотелиальныеклетки.В табл. 2.14 охарактеризованы представители основных групп хемокинов, а в табл. 2.15 — их рецепторы. Номенклатура хемокинов вначалесоздавалась стихийно, что вызывало большие трудности в связи с наличием у многих хемокинов синонимов. Именно поэтому недавно была введена единая классификация, основанная на обозначении групп (СС, СХСи т.д.), буквы L (лиганд, Ligand) и номера.
Классификация хемокиновыхрецепторов с самого начала была упорядочена; она включает обозначениегруппы, букву R (рецептор, Receptor) и номер. Выделяют 10 рецепторовСС-хемокинов, 7 рецепторов СХС-хемокинов и по 1 рецептору для хемокинов двух других групп.1092.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитетаТаблица 2.14. Характеристика хемокиновНазваниеСинонимыМолекулярная массаРецепторыКлеткимишениФункцияCXCL1GROα; MIP-2α7,9CXCR2; CXCR1НВоспалениеCXCL2GROβ; MIP-2βCXCL3GROγ7,9CXCR2НВоспаление7,9CXCR2НВоспалениеCXCL4PF-47,8Нет данныхФ?CXCL5ENA-788,4CXCR2НВоспалениеCXCL6GCP28,3CXCR1; CXCR2НВоспалениеCXCL7NAP-27,6CXCR1; CXCR2НВоспалениеCXCL8IL-88,4–8,9CXCR1, CXCR2НВоспалениеCXCL9MIG11,7CXCR3Т-акт (Th1),НК, М, ЭКГомеостаз,ангиогенезCXCL10IP-108,6CXCR3Т-акт (Th1),НК, М, ЭКГомеостаз,ангиогенезCXCL11I-TAC8,3CXCR3Т-акт (Th1),НК, М, ЭКГомеостаз,ангиогенезCXCL12SDF-18,0;8,5CXCR4CXCL13BCA, BLC10,3CXCR5В, ЭКГомеостаз,ангиогенезCXCL14BRAK9,4Нет данныхМ, ЭКВоспаление,ангиогенезCXCL15*LungkineНет данныхНет данныхН, ЭКВоспаление,ангиогенезCXCL16SIC10,2CXCR6Т-акт, ЭКCCL1I-3098,5CCR8ДК, Т-акт (Th2) ВоспалениеCCL2MCP-18,7CCR2В, М, Т-акт Воспаление(Th1), НК, ДКCCL3MIP-1α7,7CCR1, CCR2Эо, Т-актВоспаление(Th1), М, НК,ДКCCL4MIP-1β7,8CCR5М, Т-актВоспаление(Th1), НК, ДКCCL5RANTES7,9CCR1, CCR3,CCR5Эо, В, Т-акт Воспаление(Th1), М, НК,ДКCCL6*C-10CCR1, CCR2,CCR3М, Т-акт (Th1) ВоспалениеCCL7MCP-3CCR1, CCR2,CCR3Эо, В, Т-акт Воспаление(Th1), М, НК,ДКСХС-хемокиныЭК,Гомеостаз,все лейкоциты ангиогенезГомеостаз,ангиогенезСС-хемокины9,0110Глава 2.
Врожденный иммунитетОкончание табл. 2.14НазваниеCCL8СинонимыМолекулярная массаРецепторыКлеткимишениФункцияMCP-28,9CCR1, CCR3,CCR5В, М, Т-акт(Th1), НК,ДКВоспалениеН, Т-актВоспаление8,4CCR3Эо, В, Т-акт Воспаление(Th2), ДКCCR2В, М, Т-акт, ВоспалениеНК, ДКCCR1, CCR2,CCR3Эо, В, Т-акт Воспаление(Th1), М, НК,ДКCCL9/10*MIP-1γCCL11EotaxinCCL12*MCP-5CCL13MCP-4CCR18,6CCL14HCC-18,7CCR1Эо, МВоспалениеCCL15HCC-2, MIP-1δ9,2CCR1, CCR3Н, М, Эо,ВоспалениеCCL16HCC-4, LEC11,2CCR1М, Т-акт,ВоспалениеCCL17TARC8,1CCR4Т-акт (Th2)Воспаление,гомеостазCCL18PARC, MIP-47,9CCR3Т, ДКГомеостазCCL19ELC8,8CCR7Т, ДКГомеостазCCL20LARC8,0CCR6Т, В, ДКГомеостазCCL21SLC12,3CCR7Т, ДКГомеостазCCL22MDC8,1CCR4CCL23MIP-311,4CCR1CCL24Eotaxin-210,5CCR3Эо, В, Т-акт Воспаление(Th2), ДКCCL25TECK14,2CCR9Т, тимоциты ГомеостазCCL26Eotaxin-38,4CCR3Эо, В, Т-акт Воспаление(Th2), ДКCCL27CTACK10,2CCR3, CCR2,CCR10Т-актГомеостазCCL28MEC12,4CCR10Т-актГомеостазXCL1Lymphotactin10,3XCR1TГомеостазXCL2SCM-1β10,3XCR2TГомеостазТ-акт (Th2), ГомеостазДКН, М, ТВоспалениеC-хемокиныCX 3C-хемокиныСХ3СL1Fractalkine8,6CX 3CR1Т-акт, НК, М Гомеостаз* — у человека не обнаружен; Н — нейтрофилы; Эо — эозинофилы; М — моноциты; ДК — дендритные клетки; ЭК — эндотелиальные клетки; Т — Т-лимфоциты;Т-акт — активированные Т-лимфоциты (субклассов Th1 или Th2); В — В-лимфоциты;НК — NK-клетки; Ф — фибробласты.1112.3.
Клеточные механизмы врожденного иммунитетаТаблица 2.15. Рецепторы хемокиновРецепторЛигандыРаспределениеCXCR1CXCL6, CXCL7, CXCL8НейтрофилыCXCR2CXCL1, CXCL2, CXCL3,НейтрофилыCXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8CXCR3CXCL9, CXCL10, CXCL11Нейтрофилы, Th1-клеткиCXCR4CXCL12Все лейкоцитыCXCR5CXCL13В-лимфоцитыCXCR6CXCL16Активированные Т-клеткиCXCR7CXCL12Все лейкоцитыССR1CCL3, CCL5, CCL7, CCL13,CCL14, CCL15, CCL16, CCL23Моноциты, эозинофилы, дендритныеклетки, NK-клетки, активированныеТ-клеткиCCR2CCL2, CCL7, CCL8, CCL13,CCL16Моноциты, эозинофилы, дендритныеклетки, NK-клетки, активированныеТ-клетки (Th1)CCR3CCL5, CCL7, CCL8, CCL11,CCL13, CCL15, CCL16, CCL24,CCL26, CCL28Моноциты, эозинофилы, дендритныеклетки, NK-клетки, активированныеТ-клетки (Th2)CCR4CCL17, CCL22Th2-клеткиCCR5CCL3, CCL4, CCL5, CCL8,CCL11, CCL14, CCL16Моноциты, эозинофилы, дендритныеклетки, NK-клетки, активированныеТ-клетки (Th1)CCR6CCL20Дендритные клетки, Т- и В-лимфоцитыCCR7CCL19, CCL21Дендритные клетки (зрелые), наивныеТ-клеткиCCR8CCL1Дендритные клетки, Th2-клеткиCCR9CCL25Тимоциты, Т-клеткиCCR10CCL27, CCL28Активированные Т-клеткиXCR1XCL1, XCL2Т-клеткиCX 3CR1CX 3CL1Моноциты, активированные Т-клетки, NK-клеткиПо функциональной роли выделяют:– гомеостатические хемокины;– провоспалительные хемокины.Гомеостатические хемокины отвечают за распределение клеток (преждевсего лимфоцитов) по лимфоидным органам.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
