А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 24
Текст из файла (страница 24)
Решающую роль при этом играет внутриклеточный TIR-домен, атакже связанные с ним адапторные молекулы. Процесс передачи сигналаот TLR будет рассмотрен в контексте активации клеток врожденного иммунитета (см. раздел 2.2.4).2.2. Распознавание чужого в системе врожденного иммунитета85Таблица 2.10. Экспрессия Толл-подобных рецепторов на клетках иммунной системыВ-клеткиТ-клеткиЕстественныерегуляторныеТ-клетки++Конститутивная экспрессия на всех клетках++(М)–––+Усиление под влиянием патогенассоциированных молекулярныхпаттернов и цитокинов– –++(М)++–+–Нет усиления++ + +++(М)+––+Усиление под влиянием патогенассоциированных молекулярныхпаттернов и цитокинов+ (М)–TLR-1+++ + + (М, П)TLR-2++TLR-3 ++/+*++ – +–ДендритныеклеткиЭозинофилы+Нейтрофилы+Моноцитыи макрофагиВлияниеактивациина экспрессиюРецепторЕстественныекиллерыТучные клеткиТипы клетокTLR-4++TLR-5+++– –+++Нет усиленияTLR-6+++– + +(М, П)++ +++То жеTLR-7+++ –+ (П)––++Усиление под влиянием цитокиновTLR-8+++– –+ (М)++–+Усиление под влиянием IFNγTLR-9+++ –+ (П)+–+–То жеTLR-10+++ –+––+–Нет усиленияМ — миелоидные;П — плазмоцитоидные;* — сильная экспрессия на моноцитах, более слабая на макрофагах.2.2.2.
Лектиновые и другие мембранные паттернраспознающиерецепторыВыделяют еще 3 группы мембранных рецепторов, участвующих в распознавании PAMP — scavenger-рецепторы (рецепторы-мусорщики), интегрины иС-лектиновые рецепторы. Много разновидностей этих рецепторов представлено на миелоидных клетках (особенно на макрофагах), а на дендритных клетках, помимо scavenger-, экспрессированы также С-лектиновые рецепторы.Scavenger-рецепторы SR-I и SR-II открыли при изучении атерогенеза какрецепторы, распознающие модифицированные липопротеины низкой плотности. Затем стала известна их роль в элиминации видоизмененных аутологичныхсубстанций и апоптотических клеток.
Scavenger-рецепторы — трансмембранныемолекулы, в состав которых входят богатые цистеином домены, коллагеновыедомены и домен, состоящий из α-спиралей. Эти рецепторы экспрессированына макрофагах и некоторых дендритных клетках. Лигандами для scavengerрецепторов служат компоненты некоторых микроорганизмов: стафилококков,86Глава 2. Врожденный иммунитетнейссерий, листерий (при «выключении» генов рецепторов-мусорщиков нарушается защита организма от этих патогенов). Со scavenger-рецепторами сходныпаттернраcпознающие молекулы: адгезивная молекула MARCO, маркер моноцитов/макрофагов CD14, присоединенный к мембране через гликозилфосфатидилинозитол (о нем уже упоминалось выше в связи с распознаванием TLR ЛПСи других липидсодержащих веществ), а также CD36 — молекула, участвующаяв фагоцитозе клеток, погибших по механизму апоптоза.Интегрины — классические молекулами адгезии, они более детальнобудут рассмотрены в разделе 2.3.1.2).
Интегрины включают в группу рецепторов врожденного иммунитета, поскольку некоторые из них проявляютактивность рецепторов комплемента. Так, например, β2 -интегрины CD11b/CD18 (αMβ2) и CD11c/CD18 (αXβ2) являются рецепторами для С3b (соответственно CR3 и CR4).Лектиновые рецепторы (табл. 2.11) широко представлены на поверхностимиелоидных клеток, особенно с хорошо выраженной способностью к пино- ифагоцитозу. Эти рецепторы имеют два функционально важных свойства:– обладают сродством к сахаридным остаткам (распознавание паттерна);– участвуют в интернализации (поглощении) распознанной молекулы(реакция клетки на распознавание паттерна).Таблица 2.11.
Характеристика лектиновых рецепторов миелоидных клетокНазваниеСтруктурныеособенностиЗависимостьот Са2+Маннозныйрецептор(CD206)Тип I, 8 CTLD+DEC-205(CD205)Тип I,10 CTLD, кластер интернализации+DC-SIGN Тип II,(CD209)1 CTLD, кластер интернализации+Манноза,фукозаНезрелые миелоидные дендритные клетки, зрелые миелоидныедендритные клетки, моноциты,макрофаги, Т-клеткиЛангерин Тип II, CTLD(CD207)+МаннозаКлетки ЛангергансаДектин-1Тип II, 1 СTLD, ITAM,кластер интернализации–β-глюканНезрелые миелоидные дендритные клетки, плазмоцитоидныедендритные клетки, моноциты,макрофаги, нейтрофилы, Т-клеткиДектин-2Тип II, 1 CTLD+МаннозаДендритные клетки, клеткиЛангергансаСпецифичностьКлеточная локализацияМанноза,Незрелые миелоидные дендритглюкоза,ные клетки, моноциты, макроN-ацетил- фагиглюкозамин?Незрелые миелоидные дендритные клетки, плазмоцитоидныедендритные клетки, клеткиЛангергансаCTLD — C-лектиноподобный домен (C-type lectin-like domain);ITAM — последовательность, ответственная за активацию клетки (Immunoreceptortyrosine-related activation motif ).2.2.
Распознавание чужого в системе врожденного иммунитета87Этими свойствами С-лектиновых рецепторов (CL-рецепторов) объясняют особенности их клеточного распределения: их экспрессируют преимущественно активно пиноцитирующие (незрелые миелоидные дендритныеклетки) и фагоцитирующие (моноциты и макрофаги) миелоидные клетки.
Созревание миелоидных дендритных клеток сопровождается потерейбольшей части С-лектиновых рецепторов с одновременным ослаблениеминтенсивности эндоцитоза.Из 17 групп С-лектинов роль паттернраспознающих рецепторов играютлектины 4 групп:– дектин-2, лангерин, DC-SIGN (группа II);– коллектины — маннозосвязывающий белок, сурфактантные белки Аи D (группа III);– дектин-1 (группа V);– макрофагальный маннозный рецептор, DEC-205 (группа VI).В табл. 2.11 отражены свойства наиболее важных представителей этойгруппы рецепторов. Все они содержат C-лектиноподобный домен — CTLD(C-type lectin-like domain).
Большинство этих рецепторов относят к С-лектинам(они связывают углеводы в присутствии Ca2+); однако некоторые являются Са-независимыми лектинами, несмотря на наличие C-лектиноподобного (например, дектин-1, относящийся к NK-подобным рецепторам). ЧислоC-лектиноподобных доменов варьирует от 1 до 10.
Присутствие в молекуле таких доменов не гарантирует их способность распознавать углеводы(например, для рецептора дендритных клеток DEC-205 способность узнаватьуглеводные остатки не доказана). Иногда рецепторы при распознаванииуглеводных остатков ди- и олигомеризируются. Чаще всего С-лектиновыерецепторы распознают остатки маннозы, реже — фукозы, N-ацетилглюкозамина и глюкозы. Молекулы, содержащие перечисленные остатки, выступаютв данном случае в роли PAMP.
Специфичность рецепторов обусловлена ихспособностью распознавать различные участки разветвленных углеводныхструктур. Сиалированные остатки сахаров рассматриваемые рецепторы нераспознают. Это очень важно, поскольку большинство мембранных гликоконъюгатов у позвоночных сиалировано. Таким образом, С-лектиновыерецепторы миелоидных клеток распознают преимущественно полисахаридыи гликоконъюгаты микроорганизмов, что обеспечивает их поглощение.Основная роль С-лектиновых рецепторов — участие в интернализации(поглощении) и расщеплении молекул. Для выполнения этой функцииважны «мотивы интернализации», т.е. последовательности, облегчающиеэндоцитоз комплексов, формирующихся при связывании молекул С-лектиновыми рецепторами. В большинстве С-лектиновых рецепторов (DEC-205,DC-SIGN, дектин-1 и др.) эту функцию выполняют дилейциновый мотиви триацидный кластер.
Эти мотивы обеспечивают интернализацию допоздних эндосом и MHC-II-содержащих эндосом. Рецепторы, имеющиетирозинсодержащий мотив, например MR, обеспечивают интернализациютолько до стадии ранних эндосом и быстро рециклируют. Передача в клеткуактивационных сигналов не входит в обязательные функции С-лектиновыхрецепторов: только один из углеводраспознающих рецепторов — дектин-1 —содержит активационный мотив ITAM (Immunoreceptor tyrosine-based activation motif ) и способен участвовать в активации клетки.88Глава 2. Врожденный иммунитет2.2.3.
Цитоплазматические паттернраспознающие рецепторыПаттернраспознающие рецепторы присутствуют не только на мембранах клетки и внутриклеточных гранул, но и в цитозоле. Такая локализация характерна для рецепторов группы NLR (NOD-like receptor; NOD —Nucleotide-oligomerizing domain), в которую входят белки NOD1, NOD2, NALP1,NALP3, IPAF. Эти белки относят к большому семейству CLR (CARD, leicinerich; CARD — Caspase recruitment domain), или CATERPILLER, к которомупринадлежат также защитные R-белки растений.
Белки этого семействаимеют сходную структуру. N-концевую позицию в них занимает одинили несколько доменов семейства CARD (оно имеет отношение к активации каспазы 1, участвующей в процессинге провоспалительных цитокиновсемейства IL-1 — см. раздел 2.5.5.5). Затем следует домен NOD, ответственный за олигомеризацию молекулы. С-концевая часть молекулы образованадоменом LRR (богатый лейциновыми повторами), уже упоминавшимся приописании TLR.Способность NLR распознавать лиганды связывают с доменом LRR.Рецепторы этой группы обладают сродством к пептидогликанам клеточнойстенки микроорганизмов. Минимальная распознаваемая структура длярецептора NOD2 — мурамилдипептид MurNAc–L-Ala–γ-D-Glu, входящийв состав клеточной стенки как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий.
NOD1 распознает мурамилпептиды с концевой мезодиаминопимелиновой кислотой (meso-DAP), представленной только в пептидогликанах грамотрицательных бактерий. Считают, что NLR распознаютпептидогликаны, поступившие в цитозоль после фагоцитоза и расщеплениямикроорганизмов. Передача сигнала о связывании пептидогликана происходит через CARD-домен, однако для этого требуется его предварительнаяолигомеризация с участием домена NOD.
Рецепторы NALP и IPAF участвуют в формировании инфламмосомы, в которой активируется каспаза 1.В цитозоле присутствуют также рецепторы, распознающие чужероднуюРНК, — RLR (RIG-like receptors). В RLR семейство входят молекулы RIG-Iи MDA5. Их функция состоит в индукции синтеза интерферонов I типа вответ на распознавание вирусной РНК (двуспиральной РНК, а рецепторомRIG-I — также и односпиральной РНК, несущей 5’-трифосфатную группу).В распознавании участвует С-концевой РНК-хеликазный домен рецептора, аN-концевой домен CARD задействован в выработке сигнала. RLR присутствуют в разных типах клеток за исключением плазмоцитоидных дендритныхклеток, распознающих вирусную РНК исключительно с помощью TLR.Описан также цитозольный рецептор, распознающий чужеродную ДНК —DAI (DNA-dependent activator of IFN-regulatory factors — ДНК-зависимый активатор регуляторных факторов интерферона).Растворимые внеклеточные патогенраспознающие молекулы (коллектины, пентраксины, фиколины) будут рассмотрены при описании гуморальных факторов врожденного иммунитета (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
