А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 23
Текст из файла (страница 23)
2.9.TLR — трансмембранные гликопротеины I типа (т.е. с NH2-концом, направленным наружу клетки). Их молекулярная масса составляет 90–115 кДа.Внеклеточная часть молекул TLR образована доменом, содержащим 19–25 повторяющихся последовательностей — богатых лейцином повторов — LRR (отLeucine-rich repeats). Эти последовательности состоят из 24–29 аминокислотныхостатков и содержат мотив xxLxLxL (L — лейцин, х — любые другие остатки), атакже дополнительные консервативные остатки лейцина (обычно 4–6 остатковв каждой). Этот внеклеточный домен TLR называют LRR-доменом.Таблица 2.9. Характеристика толл-подобных рецепторов человекаРецепторTLR-2,TLR-1TLR-1,TLR-6TLR-4Экзогенные лигандыПатогены(патогенассоциированныемолекулярные паттерны)МембранныеТриацил-липопептиды,Грамположипептидогликан, тейхоевыетельные бактерии,грибы, микобаккислоты, липотейхоевыекислоты, зимозан,терии, спирохеты,трипаносомы,липоарабиноманнан,нейссерии, леппоринтоспиры, дрожжи,цитомегаловирусГрамположиДиацил-липопептиды,пептидогликан, тейхоевыетельные бактерии,кислоты, липотейхоевыемикоплазмакислоты, зимозан,липоарабиноманнанЛипополисахарид, липоГрамотрицательтейхоевая кислота, таксол,ные бактерии,флаволипин, F-белок ресхламидии, флавопираторно-синцитиальбактерии, респираторно-синцитиного вируса, фимбрии 1-гои P-типаальный вирусЭндогенные лигандыБелки тепловогошока (Hsp70, Hsp96),липопротеины, образы опасности (DAMP)Образы опасности(DAMP)Белки тепловогошока (Hsp60, Hsp70),β-дефензины,гиалуронан HMGB-1,фибронектинTLR-5ФлагеллинСальмонеллы, жгу- Не описанытиковые бактерииTLR-11ПрофилинУропатогеннаяНе описаныкишечная палочка82Глава 2.
Врожденный иммунитетОкончание табл. 2.9РецепторЭкзогенные лиганды(патогенассоциированныемолекулярные паттерны)ПатогеныЭндогенные лигандыВнутриклеточныеTLR-3Двуспиральная РНК,поли(I:C)ВирусыАуто-РНКTLR-7Односпиральная РНК виру- Вирусысов, аналоги нуклеозидов(имидазохинолины),локсорибин, бромириминАуто-РНК,рибонуклеопротеиныTLR-8Односпиральная РНК виру- Вирусысов, аналоги нуклеозидовАуто-РНК,рибонуклеопротеины, рибонуклеопротеинсодержащиеиммунокомплексыTLR-9Бактерии, вирусыДНК микроорганизмов исинтетические олигодезоксинуклеотиды, содержащиенеметилированныеCpG-тандемыАуто-ДНК, хроматини хроматинсодержащие иммунокомплексы HMGB-1Цитоплазматическая (C-концевая) часть рецептора представленаTIR-доменом (Toll/IL-1 receptor and resistance domain), ответственным за взаимодействие с адаптерными молекулами сигнальных путей.
TIR-доменсостоит из центрального β-слоя (образован 5 β-цепями), окруженного 5α-спиралями. Между LRR- и TIR-доменами расположен короткий трансмембранный участок, отвечающий за выбор типа мембраны (клеточная илилизосомальная) и встраивание в нее. В результате TLR, распознающиепаттерны на поверхности бактерий, грибов, простейших, а также продуктыжизнедеятельности микроорганизмов (TLR-1, TLR-2, TLR-4, TLR-5, TLR-6,TLR-11), локализованы на внешней клеточной мембране. Внутри клетки(в эндосомах/лизосомах) расположены TLR, распознающие нуклеиновыекислоты (TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9), при этом их паттернраспознающаячасть направлена внутрь гранулы. Важно отметить, что TLR-4 может присутствовать не только на наружной мембране, но и в эндолизосомах.TLR специфичны к основным группам патогенов, с которыми контактируют многоклеточные организмы — грамположительным (TLR-1,TLR-2, TLR-6, TLR-11) и грамотрицательным бактериям (TLR-4, TLR-5),вирусам (TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9), простейшим и грибам (преимущественно TLR-1, TLR-2, TLR-6).
TLR в покоящихся клетках — мономерныемолекулы, но при взаимодействии с лигандами они формируют димеры —обычно гомодимеры (рис. 2.10); однако при распознавании грамположительных бактерий и их липидсодержащих компонентов TLR-1, TLR-2 иTLR-6 формируют гетеродимеры состава TLR-2/TLR-1 и TLR-2/TLR-6.Специфичность TLR изучали в опытах с прямым связыванием низкомолекулярных веществ, по структуре аналогичных паттернам патогенов, а также832.2.
Распознавание чужого в системе врожденного иммунитетаTLR3TLR4CD14MD,2абРис. 2.10. Схема строения Toll-подобных рецепторов: а — гомодимерный вариант бездополнительных полипептидных цепей (TLR-3); б — мультимолекулярный комплекс, включающий, помимо гомодимера, другие сывороточные и мембранные белки(TLR-4)in vivo на нокаутных животных по генам TLR (по исчезновению способностиобеспечивать защиту от тех или иных патогенов). Связывающие участкиTLR обладают достаточно высоким сродством к лигандам.
Эти участкипредставляют собой подковообразные структуры, наружная часть которыхобразована α-спиралями, а внутренняя — связывающая лиганд — β-слоями. Данные о специфичности и локализации TLR человека схематическиотражены на рис. 2.11.ЛигандыРецепторыДиацил:Триацил:липопептид липопептидTLR1TLR2Липополи:сахаридTLR2 TLR4TLR6УропатогенныебактерииФлагеллинCD14TLR5TLR11КлеточнаямембранаTLR7TLR8TLR3ssRNAdsRNATLR9CpG:DNAЭндосомаРис.
2.11. Схема, отражающая специфичность и локализацию Toll-подобных рецепторов человека. Важно обратить внимание на два типа локализации Толл-рецепторов — на поверхности клетки и в цитоплазматических гранулах (эндосомах); подробности см. в тексте84Глава 2. Врожденный иммунитетЧаще всего TLR распознают липидсодержащие структуры, олигонуклеотиды и углеводы; реже всего — белки (например, флагеллин в случае TLR-5).Достаточно сложно происходит образование комплекса при распознаваниибактериального ЛПС рецептором TLR-4 (см. рис.
2.10). Для распознаванияЛПС прежде всего требуется его высвобождение из клеточной стенки бактерии, после чего он образует комплекс с сывороточным фактором LBP(LPS-binding complеx — ЛПС-связывающий комплекс). LBP обладает сродством к мембранной молекуле CD14, что обеспечивает взаимодействие с нейкомплекса ЛПС–LBP. Затем этот комплекс (уже прикрепленный к мембранечерез липид А, входящий в состав ЛПС) связывается с внутренней (гидрофобной) поверхностью молекулы MD2, своей наружной поверхностьювзаимодействующей с внутренней поверхностью «подковы» TLR-4 (т.е. фактически TLR-4 распознает не ЛПС, а MD2).
Сходная роль корецепторныхмолекул выявлена при распознавании паттернов TLR-2; в этом случае вкачестве корецепторов выступают молекулы СD14, CD36 и интегрин αvβ3(витронектин). По-видимому, для распознавания паттернов TLR необходимо участие дополнительных молекул.Некоторые TLR распознают нуклеиновые кислоты и структуры, сходныес нуклеотидами, что важно для распознавания как вирусов, так и бактерий.Так, TLR-3 распознает двуспиральную РНК, характерную для большинства вирусов, а TLR-9 — участки ДНК, обогащенные неметилированнымипоследовательностями CpG (Cytidine-Phosphate-Guanosine — цитидин-фосфат гуанозин), характерными для ДНК бактерий.
TLR-7 и TLR-8 обладаютсродством к имидазохолиновым и гуанозиновым производным (например,при взаимодействии с ними TLR-7 мобилизуется противовирусная защита).Учитывая структурное родство этих производных с вирусной ДНК, считают, что TLR-7 и TLR-8 участвуют в распознавании односпиральной вирусной РНК. Все 4 типа TLR, распознающих нуклеиновые кислоты (TLR-3,TLR-7, TLR-8, TLR-9), локализованы внутри клетки (см. рис.
2.11). В связис особенностями структуры трансмембранного участка этих TLR они представлены только на мембране эндоплазматического ретикулума, но не наплазмолемме. При эндоцитозе материала, содержащего PAMP, происходитмобилизация TLR из мембраны ретикулума в мембрану фаголизосомы, гдеони распознают паттерны и передают сигнал внутрь клетки. ЛокализацияTLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9 не на поверхности клетки, а в фаголизосомепредохраняет от распознавания собственных нуклеиновых кислот, чточревато развитием аутоиммунной патологии. Собственные ДНК или РНКпопадают в фаголизосомы только при усиленном апоптозе. Кроме того,нуклеиновые кислоты, расположенные внутри вирусов и бактерий, становятся доступными для рецепторов только в фаголизосомах, где происходитразрушение патогенов. Экспрессия TLR на клетках врожденного иммунитета описана в табл. 2.10.В результате распознавания лигандов TLR генерируется активационныйсигнал.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
