А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 20
Текст из файла (страница 20)
Врожденный иммунитетТаблица 2.6. Сравнительная характеристика резидентных и воспалительных макрофаговПоказательРезидентные макрофагиВоспалительные макрофагиНаправление миграцииВ нормальные тканиВ воспалительные тканиХемокиновыерецепторыCCR5, CXCR4, CX 3CR1CCR1, CCR2, CCR4, CCR7,CXCR1, CXCR2, CXCR4,CX 3CR1Fcγ-рецепторыСD16+ CD32+ CD64±CD16 - CD32++ CD64+Экспрессия CD14CD14+CD14+++Экспрессия CD62L CD62L -CD62L++Cрок жизниГодыНеделиФункцияТканевой гомеостаз, клиренсапоптотических клетокРазвитие воспаления, защитаот патогенов, заживление ранПримечание.
- — нет экспрессии;— очень сильная экспрессия+— слабая экспрессия;++— сильная экспрессия;+++кают в результате спонтанной («плановой») миграции моноцитов из кровотока в ткани, не связанной с воспалением, тогда как воспалительныемакрофаги образуются в процессе экстренной миграции в очаги воспаления.Превращение в макрофаги сопровождается увеличением размера и формыклеток (обусловлены перестройкой цитоскелета), изменением экспрессиинекоторых мембранных молекул (ослабевает экспрессия CD13, CD14, CD15,β1-интегринов, FcγRI, усиливается экспрессия CD16). Это сказывается наответе клеток на внешние стимулы.
Воспалительные макрофаги обладаютвысокой фагоцитарной и бактерицидной активностью, выделяют ряд цитокинов и других гуморальных веществ, важных для формирования воспаленияи реализации иммунной защиты. Эти свойства позволяют воспалительныммакрофагам играть роль эффекторных клеток воспаления и врожденногоиммунитета. Резидентные макрофаги выполняют преимущественно гомеостатические и регуляторные функции, участвуя в разрушении старых клетоки регуляции иммунных и воспалительных процессов, а также выступаютв роли АПК.
Резидентные макрофаги обладают более длительным срокомжизни (годы по сравнению с неделями для воспалительных макрофагов).Воспалительные и резидентные моноциты мигрируют из кровотока вткани по-разному, поскольку в первом случае решающая роль принадлежитгуморальным факторам и молекулам адгезии, индуцируемым в процессевоспаления, а во втором — невоспалительным гомеостатическим факторам.В качестве хемокина для резидентных макрофагов выступает фракталкин(СX 3CL1). Рецепторы для этого хемокина (CX 3CR1) экспрессированы в большом количестве преимущественно на CD14+CD16+ моноцитах, при миграциив ткани становящихся резидентными макрофагами. СD14hiCD16- моноцитыслабо экспрессируют этот рецептор, но несут рецептор CCR2 для провоспалительных хемокинов преимущественно группы МСР (CCL2, CCL7, CCL8,CCL13, CCL16). В связи с этим СD14hiCD16- клетки обладают способностьюмигрировать в очаги воспаления и превращаться в воспалительные макрофаги.
Наличие рецептора CCR2 — очень важное свойство СD14hiCD16- клеток,2.1. Миелоидные клетки как основа врожденного иммунитета71поэтому эту субпопуляцию моноцитов иногда обозначают как CD14hiCCR2+.Эти клетки экспрессируют еще несколько хемокиновых рецепторов, отсутствующих у предшественников резидентных макрофагов: CCR1, CCR4, ССR7,CXCR1, CXCR2. Эти рецепторы распознают практически все провоспалительные и часть гомеостатических цитокинов. В свою очередь, предшественники резидентных макрофагов, помимо рецептора для фракталкина,несут еще несколько хемокиновых рецепторов, отсутствующих или слабоэкспрессированных на воспалительных моноцитах — ССR5 и CXCR4 (отметим, что эти рецепторы служат корецепторами для ВИЧ и, следовательно,способствуют инфицированию этим вирусом макрофагов).Резидентные макрофаги, локализованные в разных органах, могут существенно различаться по морфологии, составу экспрессируемых поверхностныхмаркеров, спектру секретируемых цитокинов и функциям.
Большинство изних имеют собственные названия. Так, макрофаги печени, называемые клетками Купфера, имеют звездчатую форму; они занимают пространство междусосудами печени и гепатоцитами и участвуют в фильтрации продуктов, поступающих из кровотока в паренхиму печени. Численность этих клеток оченьвелика: на их долю приходится до 50% клеток мононуклеарной фагоцитирующей системы. Определенным своеобразием отличаются альвеолярные макрофаги (способны мигрировать в просвет альвеол), перитонеальные макрофаги,макрофаги центральной нервной системы (микроглия), почек (мезангиальные клетки), костей (остеокласты), тимуса (их важнейшая функция состоит вудалении тимоцитов, в массовом порядке погибающих в процессе развития иселекции), макрофаги вторичных лимфоидных органов и т.д.
Вариабельностьмакрофагов проявляется также и на уровне активированных клеток. Однаков этом случае разнообразие обусловлено не только собственными свойствамимоноцитов/макрофагов, но и природой стимуляторов.2.1.6. Дендритные клеткиУже в начале 60-х годов XX века стало понятным, что макрофаги неявляются единственным типом «вспомогательных» или, используя современную терминологию, АПК. Было сформулировано представление обА-клетках — малочисленных адгезивных клетках, обладающих оченьвысокой способностью обрабатывать антиген, делая его пригодным длястимуляции Т-лифмоцитов. В 1973 г. Р.
Стейнман и З. Кон (R.M. Steinman,Z.A. Kohn) описали древовидные клетки лимфоидных органов и назвалиих дендритными клетками. К концу 80-х годов были накоплены данные,позволяющие рассматривать эти клетки как главные «профессиональные»АПК. По эффективности презентации антигена они на 2 порядка превосходят макрофаги, что обусловлено прежде всего более высокой экспрессией на дендритных клетках продуктов генов МНС, особенно MHC-II, атакже костимулирующих молекул. В результате только дендритные клеткиспособны активировать наивные Т-лимфоциты. Презентация антигена,являющаяся основной функцией дендритных клеток, служит сигналом длязапуска иммунного ответа и в связи с этим будет рассмотрена в контекстеадаптивного иммунитета (см.
раздел 3.5.1). В этой главе представлено описание всех разновидностей гетерогенной популяции дендритных клеток,как миелоидных, так и лимфоидных.72Глава 2. Врожденный иммунитетДля зрелых дендритных клеток характерны 3 фундаментальных свойства, объединяющие все их разновидности:– отростчатая, древовидная морфология в тканях и наличие псевдоподий и ворсинок (вуалевые клетки) в циркуляции и культуре клеток;– высокая экспрессия зрелыми клетками молекул МНС не только I, но и IIкласса в сочетании с костимулирующими молекулами (CD80, CD86);– способность захватывать (путем пиноцитоза и, в меньшей степени,фагоцитоза) и обрабатывать антиген с последующим его представлением Т-лимфоцитам, что вызывает активацию последних.Дендритная морфология не является исключительной особенностьюдендритных клеток.
Так, в коже мышей присутствуют дендритные Т-лимфоциты, гистогенетически не родственные дендритным клеткам. Толькосочетание перечисленных свойств может служить основанием для отнесения клетки к разряду дендритных.Дендритные клетки происходят от кроветворных стволовых клеток,т.е. имеют костномозговое происхождение. Представления о гистогенезедендритных клеток объединены на рис. 2.8. Главные особенности развитиядендритных клеток:– дендритные клетки происходят как из миелоидных, так и из лимфоидных предшественников;– способность к дифференцировке в дендритные клетки присуща представителям этих ростков на разных стадиях их развития. Наряду сэтим допускается существование специализированного предшественника дендритных клеток;– в периферической крови присутствуют дендритные клетки на промежуточных стадиях развития, после чего они мигрируют в ткани;– по крайней мере для некоторых дендритных клеток характерно перемещение из барьерных тканей в лимфоидные, сопровождающееся ихсозреванием.Большинство дендритных клеток принадлежит миелоидному ряду.В условиях культуры удается получить миелоидные дендритные клеткидвумя способами: путем культивирования клеток костного мозга, обогащенных CD34+ стволовыми элементами, в присутствии GM-CSF и другихцитокинов (чаще всего — TNFα, иногда — IL-3, SCF, FLT3L или TGFβ)или при культивировании выделенных из крови моноцитов в присутствииGM-CSF и IL-4.
Культивирование моноцитов in vitro в присутствии M-CSFприводит к дифференцировке CD14+ макрофагов, а культивирование вприсутствии GM-CSF (для клеток человека — в сочетании с IL-4) — к дифференцировке CD14 - дендритных клеток. Считают, что и in vivo миелоидныедендритные клетки могут развиваться как из гранулоцитарно-моноцитарных предшественников, так и из моноцитов.Сходным образом происходит развитие лимфоидных дендритных клеток — они дифференцируются из CLP, а также из предшественниковВ- и Т-лимфоцитов, в частности из тимоцитов на самой ранней стадии ихразвития в тимусе — DN1 клеток ( см.
раздел 3.3.2.3). Миелоидные и лимфоидные предшественники дендритных клеток экспрессируют цитокиновыйрецептор FLT-3 (Fms-like tyrosine kinase 3), что отличает их от предшественнков других клеток (в частности моноцитов и лимфоцитов). Таким образом,732.1. Миелоидные клетки как основа врожденного иммунитетаКСКОЛПОМПпГМId2, IRF:8IRF:2КЛCD11c+CD11b+CD4+CD8loCD205hiIcaros, IRF:2,RelB, STAT3,PUI, GfilпЛфМонIcaros, IRF:8,ld2, STAT3,PUI, GfilCD8:МДКCD8+ЛДКCD11c+CD11b:CD4+/:CD8:CD205+/:CD11c+CD11b:CD4:CD8hiCD205hiIcaros, IRF:8,Spi:B, PUI,GfilпДКCD11c:CD11b:CD4hiCD8+/:CD205:Рис. 2.8. Схема развития дендритных клеток с указанием мембранного фенотипа(нижние прямоугольники) и дифференцировочных факторов (верхние прямоугольники).
КСК — кроветворная стволовая клетка; ОМП — общий миелоидныйпредшественник; ОЛП — общий лимфоидный предшественник; пГМ — гранулоцитарно-моноцитарный предшественник; пГ — предшественник гранулоцитов;пМ — предшественник моноцитов; пТц — претимоцит; пДК — предшественникдендритных клеток; Мон — моноцит, Мф — макрофаг; КЛ — клетки Лангерганса;МДК — миелоидные дендритные клетки; ЛДК — лимфоидные дендритные клеткиобычная дендритная клетка может дифференцироваться из 6–7 клеточныхисточников в пределах двух гистогенетических рядов.Незрелые дендритные клетки обоих рядов циркулируют в крови, составляя в сумме менее 0,5% от общего числа лейкоцитов крови. В кровотоке присутствуют предшественники как миелоидных, так и лимфоидныхдендритных клеток, а также клеток Лангерганса.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
