А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Помимо презентации антигена, для эффективнойактивации Т-клеток необходима их костимуляция. Она достигается привзаимодействии пар молекул АПК и Т-лимфоцита, называемых костимулирующими. Со стороны АПК (в том числе макрофага) в роли костимулирующих выступают молекулы CD80 и CD86. Первая из них появляетсяна поверхности клетки только после активации, вторая экспрессируетсяконститутивно (даже на покоящихся клетках), но при получении активационного сигнала ее экспрессия усиливается.Важная группа мембранных молекул моноцитов/макрофагов — рецепторы для цитокинов. Из них наиболее специфичен для моноцитов и макрофагов Fms (CD115) — рецептор для их линейного фактора M-CSF. НаличиеFms позволяет дифференцировать моноциты и их предшественники отклеток гранулоцитарного ряда, на которых этот рецептор отсутствует. Дляпроявления макрофагами их функций, как эффекторных клеток иммунитета, особенно важны рецепторы для интерферона γ (IFNγRI и IFNγRII —CD119); для провоспалительных цитокинов (которые они сами же и секретируют) IL-1 (CD121a, CD121b) и TNF (CD120a, CD120b); а также рецепторыдля IL-6, IL-12, IL-18, колониестимулирующего фактора GM-CSF (CD116)и ряда других цитокинов.
Высокая подвижность моноцитов и особенномакрофагов требует экспрессии рецепторов для хемотаксических факторов.Некоторые из них (рецепторы для С3а и С5а) уже упоминались. Моноцитыи макрофаги располагают широким спектром рецепторов для специали-2.1. Миелоидные клетки как основа врожденного иммунитета67зированных хемотаксических цитокинов — хемокинов (см. раздел 2.3.2.2),особенно провоспалительных: CXCR1, ССR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5,CCR8, CX 3CR1.При гистохимической идентификации моноцитов/макрофагов определяют наличие в клетках неспецифической эстеразы, диффузно распределяющейся в цитоплазме. Выявление ряда ферментов позволяет оценитьстепень зрелости этих клеток.
Так, например, миелоперокидаза содержитсяв значительном количестве в моноцитах; их превращение в макрофагисопровождается утратой этого фермента. Экспрессия 5’-нуклеотидазы,β-галактозидазы и аминопептидазы при этом, наоборот, возрастает, атрансглутаминазу удается выявить только в зрелых макрофагах. Помимоназванных, в макрофагах присутствуют и другие ферменты — коллагеназа, протеиназы, липазы, нуклеазы, фосфатазы и др. Некоторые ферментымакрофагов участвуют в реализации бактерицидной активности: кислородзависимой (NADPH-оксидаза, миелопероксидаза, каталаза), не зависящейот кислорода (лизоцим, катепсины, эластаза, аргиназа, протеазы и другиегидролазы), и в генерации оксида азота (индуцибельная NO-синтаза).Процессы, осуществляемые с участием этих ферментов, описаны далее(см.
раздел 2.3.5.2).Моноциты и макрофаги секретируют некоторые из указанных вышеферментов, а также цитокины, гормоны [адренокортикотропный (АКТГ)и соматотропный гормоны, β-эндорфин и др.], катионные белки, протеогликаны, метаболиты арахидоновой кислоты, компоненты комплемента,белки межклеточного матрикса (фибронектин, тромбоспондин). Некоторыеиз них (три последние группы факторов, некоторые ферменты) моноциты/макрофаги секретируют спонтанно, но активация обычно усиливаетих выработку.
С секреторной активностью связано выполнение макрофагами других функций: поставки ряда гуморальных факторов врожденногоиммунитета, иммунорегуляторной роли, а также участия в обмене липидови формировании межклеточного матрикса. Особенность моноцитов/макрофагов — быстрая реакция на действие стимулирующих молекул, реализуемая обычно в пределах 1 ч после контакта с молекулой. Однако в этойфункции макрофаги значительно уступают нейтрофилам.В связи со значительными различиями свойств моноцитов/макрофагови нейтрофилов (см. табл. 2.3) физиологическая роль этих клеток практически не перекрывается, даже несмотря на то, что основная функция тех идругих — фагоцитоз. Если нейтрофилы ответственны за самый ранний этапзащиты, осуществляемой с помощью фагоцитоза (проходит интенсивно, нократковременно), то моноциты/макрофаги, помимо фагоцитоза (реализуется менее интенсивно и более продолжительно), выполняют многочисленныедругие функции, в том числе опосредованные секретируемыми ими гуморальными продуктами.Среди секреторных продуктов макрофагов наиболее важную роль вразвитии воспаления и реакций врожденного иммунитета играют цитокины.
Их секреция, как правило, происходит при активации клеток. Спектрцитокинов, секретируемых моноцитами и макрофагами, очень широк:цитокины семейства IL-1 (IL-1β, IL-18, в меньшей степени IL-1α, представленный на мембране макрофагов и рецепторный антагонист IL-1) и68Глава 2.
Врожденный иммунитетдругие провоспалительные цитокины — TNFα, IL-6, IL-12, IL-23, IL-27.Макрофаги продуцируют все 3 разновидности колониестимулирующихфакторов (GM-CSF, G-CSF и M-CSF), интерфероны (особенно IFNα,но также IFNβ и IFNγ), гомеостатический цитокин IL-15, супрессорныецитокины (IL-10 и трансформирующий фактор роста β — TGFβ), ростовые/ангиогенные факторы (фибробластный — FGF, тромбоцитарный — PDGFи сосудистый эндотелиальный — VEGF). Моноциты/макрофаги образуют большую часть провоспалительных хемокинов: CXCL8 (IL-8), CCL5(RANTES), макрофагальные воспалительные белки (ССL3, ССL4, ССL9,ССL10, ССL15, ССL18, ССL23), макрофагальные хемотаксические белки(ССL2, ССL7, ССL8, ССL12, ССL13) и др.Секреторная функция моноцитов и макрофагов (в отличие от гранулоцитов) реализуется в основном по классическому механизму, зависимому отаппарата Гольджи, тогда как дегрануляция, т.е.
выброс содержимого лизосоми фаголизосом, играет незначительную роль. Эти формы секреторного процесса отличаются в зависимости от наличия интактных микротрубочек —разрушение микротрубочек колхицином нарушает процесс дегрануляции, номожет даже усилить аппарат Гольджи-зависимую секрецию. Дегрануляциейосуществляется выброс продуктов окислительного взрыва, производныхоксида азота, кислых гидролаз и других лизосомальных ферментов.
Этифакторы обусловливают внеклеточный цитолиз и переваривание клетоки их компонентов, т.е. эффекторные функции врожденного иммунитета,тогда как продукты классического секреторного процесса в большей степени участвуют в регуляции воспаления и реакций врожденного иммунитета.Продукты секреции макрофагов, важные для функционирования врожденного иммунитета, рассмотрены в разделе 2.3.6.Есть свидетельства неоднородности популяции моноцитов. На основемембранного фенотипа и функциональных особенностей выделяют двеосновные разновидности этих клеток: CD14hi CD16- и CD14+ CD16+.
Клеткипервого типа составляют большинство моноцитов крови. Они имеют болеекрупные размеры и более высокую плотность, чем вторые клетки. Клеткамс фенотипом CD14hi CD16- свойственна высокая фагоцитарная и бактерицидная активность. Они секретируют полный спектр провоспалительныхцитокинов. CD14hi CD16- клетки экспрессируют в большом количестве FcγRI(CD64), рецепторы для хемотаксических факторов и β2-интегрины, особенноМас-1 (СD11b/CD18).
Таким образом, эти клетки имеют необходимые маркеры для эмиграции в очаги воспаления, осуществления фагоцитарной и цитолитической активности и поэтому рассматриваются как предшественникивоспалительных макрофагов. Клетки фенотипа CD14+ CD16+ экспрессируютбольшое количество МНС-II и костимулирующих молекул, обладают относительно слабой фагоцитарной активностью, но эффективно презентируютантиген Т-лимфоцитам, и секретируют IFNα. CD14+ CD16+ клетки рассматривают в качестве предшественников резидентных макрофагов.Миграция моноцитов в ткани сопровождается их превращением в разнообразные формы макрофагов и дендритных клеток (рис.
2.7, табл. 2.5).Дифференцировка моноцитов в дендритные клетки будет рассмотрена вследующей главе. Выделяют две основные разновидности макрофагов —резидентные и воспалительные (табл. 2.6). Резидентные макрофаги возни-692.1. Миелоидные клетки как основа врожденного иммунитетаTLR1:6,8,10*,**TLR1,6,7,9^CD208#MHC I,IICD14#CD86CD80MR*,**CD83DEC : 205*,^LFA:1Дектин : 1*,^CD11b*,**DC : SIGN*,**IFNγRCD11cCD16#TNFR I,IICD32C5aR, C3aRFcεRICCR1:3,5,6,8*CXCR1:4*,CD13* **IL:3RCD45R0*,** CCR7**CD45RA^ CXCR4**GM:CSF:R*,**Рис. 2.7. Основные мембранные молекулы дендритных клеток.
* Незрелые миелоидные дендритные клетки. ** Зрелые миелоидные клетки. ^ Плазмоцитоидныедендритные клетки. # Клетки ЛангергансаТаблица 2.5. Маркерные рецепторы и продукты дендритных клеток и моноцитовМолекулыМоноцитыTLR1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10РецепторыцитокиновCD45RНезрелыемиелоидныедендритныеклеткиЗрелыемиелоидныедендритныеклетки1, 2, 3, 4, 5,6, 8, 101, 2, 3, 4, 5,6, 8, 10ПлазмоцитоидныедендритныеклеткиЗрелыелимфоидныедендритныеклетки1, 6, 7, 9, 101, 2, 4, 6, 7,9, 10IL-3R+IL-3R+GM-CSFR+++++GM-CSFRGM-CSFRIL-3R+++GM-CSFR+IL-3R++RАRARAR0+R0++-CD13/14CD13CD14+CD13CD14-CD13CD14-CD13CD14-CD13CD14-CD11b/cCD11b+CD11c+CD11b+CD11c+CD11b+CD11c+CD11bCD11c-CD11bCD11c+ЦитокиныIL-12++IL-12++IL-12-,IFNα/β-IFNα/β+++IL-12++,IFNα/β+Хемокиновые рецепторы–ССR1,CCR2,CCR5,CCR6,CXCR1,CXCR2,CXCR3,CXCR4CCR7,CXCR4––70Глава 2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
