А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 22
Текст из файла (страница 22)
В связи сотсутствием экспрессии молекулы CD8 для характеристики мембранногофенотипа субпопуляций дендритных клеток человека используют частичнодругие маркеры. Для миелоидных дендритных клеток человека характеренфенотип — СD11c+ CD11b+ CD45R0hi, для лимфоидных дендритных клеток —CD11c+ CD11b- CD45R0lo, для клеток Лангерганса — CD11c+ СD207+.В настоящее время в качестве конечных продуктов дифференцировкимиелоидных и лимфоидных дендритных клеток (особенно у человека) рассматривают соответственно субпопуляции DC1 и DC2 (табл.
2.7). Наиболеехарактерные отличительные черты этих клеток — особенности экспрессиимолекул CD11c и рецептора для IL-3 — CD123: миелоидные клетки DC1имеют фенотип CD11chi CD123lo (выявлена минорная разновидность миелоидных дендритных клеток с фенотипом CD11clо CD123-), а лимфоидные DC2 —CD11c- CD123hi.
В периферической крови содержится по 0,2% клеток DC1и DC2. Дифференцировка DC1 и DC2 может регулироваться действием наклетки-предшественники различных комбинаций провоспалительных ипротивовоспалительных факторов (рис. 2.9). DC1-клетки обладают сильнойКровьТканиЛимфатический узелIL:12ЗрелаяДК:индукторTh1:ответаКлеткапредшествен:никЛПС, дсДНК,IFNγ, CD40ЗрелаяДК:индукторTh2:ответаPGE,IL:1, IFNαАпоптотич.клетки,кишечнаямикрофлораПолузрелаятолерогеннаяДКIL:10Рис. 2.9. Зависимость функционального потенциала дендритных клеток от условийих дифференцировки in vitro. Около стрелок, отходящих от «клетки-предшественницы», указаны факторы, определящие дифференцировку дендритных клеток вуказанных направлениях78Глава 2. Врожденный иммунитетспособностью активировать Т-лимфоциты при презентации антигена, атакже индуцируют дифференцировку Тh1-клеток (см.
раздел 3.5.3.1), В то жевремя DC2-клетки при презентации антигена направляют дифференцировку Т клеток по Th2-пути. И наконец, можно получить дендритные клетки,избирательно индуцирующие регуляторные Т-клетки, т.е. являющиесятолерогенными (см. раздел 4.3.2.2).2.1.7. Клетки, вовлекаемые в иммунные процессыпри воспаленииВажная особенность функционирования системы врожденного иммунитета — способность вовлекать в развитие реакций, помимо «профессиональных» клеток иммунной системы, клетки других типов, прежде всегососудистого эндотелия, эпителия слизистых оболочек, кожи, печени и т.д.Для вовлечения в реакции эти клетки должны быть активированы подвлиянием стимулов двух типов:– патогенов и выделяемых ими продуктов;– провоспалительных цитокинов и других продуктов активированныхклеток иммунной системы, прежде всего макрофагов.В распознавании микроорганизмов и их продуктов участвуют специализированные патогенраспознающие рецепторы (в первую очередь TLR),экспрессируемые на покоящихся клетках сосудистого эндотелия.
Так,показано присутствие TLR-2, TLR-4 и других рецепторов, распознающихPAMP на эпителиальных и эндотелиальных клетках. На эндотелиальныхи многих эпителиальных клетках конститутивно (спонтанно) экспрессированы рецепторы для цитокинов, например для IL-1, TNFα, IL-6,IL-8 и других.В ответ на связывание соответствующих цитокинов эндотелиальные иэпителиальные клетки активируются и приобретают некоторые черты клеток врожденного иммунитета, особенно макрофагов: они экспрессируютмолекулы адгезии (ICAM-1, ICAM-3, селектины и их рецепторы и другиемолекулы); секретируют провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNFα);колониестимулирующие факторы и хемокины; приобретают способность кфагоцитозу благодаря экспрессии Fсγ-рецепторов и рецепторов для комплемента, а также некоторых факторов, обеспечивающих бактерицидность.Наконец, эти клетки экспрессируют молекулы МНС-II и костимулирующиемолекулы (CD40, CD80, CD86), что придает им свойства АПК и позволяют«вести диалог» с клетками иммунной системы.
Все перечисленные свойствавыражены значительно слабее, чем у макрофагов. Тем не менее, они обеспечивают участие этих клеток в защитных реакциях врожденного иммунитетаи (пусть и в ограниченном масштабе) позволяют выполнять роль АПК дляклеток памяти.Таким образом, вовлечение различных типов клеток существеннорасширяет сферу действия провоспалительных факторов и увеличиваетзащитный потенциал организма.
После завершения воспалительной реакции и прекращения стимуляции со стороны клеток врожденного иммунитета эти «факультативные» иммуноциты утрачивают свои макрофагоподобные свойства и восстанавливают исходный фенотип и свойственныеим функции.2.2. Распознавание чужого в системе врожденного иммунитета792.2. РАСПОЗНАВАНИЕ ЧУЖОГОВ СИСТЕМЕ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТАДо конца 80-х годов прошлого столетия предполагали, что узнаваниечужого состоит в распознавании индивидуальных молекул (антигенов)рецепторами лимфоцитов. Считалось, что миелоидные клетки не отличают«свое» и «чужое» и уничтожают любые клетки, не обладающие механизмами защиты от фагоцитоза.
Новые представления о распознавании в системе врожденного иммунитета были сформированы в рамках концепцииЧ. Дженеуэя (Ch. Janeway) о взаимодействии врожденного и адаптивногоиммунитета. Основой этих представлений, разработанных Ч. Дженеуэемсовместно с Р. Меджитовым, стало понятие «распознавания паттернов».Оно означает распознавание не индивидуальных молекул или химическихгрупп, а общих структурных особенностей, свойственных группам молекул.Эти особенности обозначают практически непереводимым английскимсловом pattern (паттерн), в качестве эквивалента которого Р.
Меджитов предлагает русское слово «образ». При этом имеется в виду, что многоклеточныеорганизмы распознают «образы» во-первых — чужеродных, во-вторых —опасных микроорганизмов-патогенов. Такие структуры можно назватьобразами патогенности, или патогенассоциированными молекулярными паттернами (буквальный перевод оригинального словосочетания —Pathogen-assосiated molecular pattern — PAMP).Главные особенности PAMP: чужеродность (не столько для данногоорганизма, сколько для вида, к которому он принадлежит), связь с патогенностью микроорганизмов и консервативность.
Эта комбинация свойствсоздает для иммунной системы возможность, распознавая ограниченноечисло молекул, выявлять опасность, представляемую организмом-носителем PAMP, задолго до ее реального проявления.В главе 1 уже были сопоставлены наиболее фундаментальные свойстварецепторов врожденного и адаптивного иммунитета (см. табл. 1.3).
В результате этого сопоставления можно заключить, что распознавание паттернов,сформированное в процессе длительной эволюции, организовано болеепросто, надежно и менее опасно (не возникают ошибки, приводящие к аутоагрессии), чем распознавание антигенов. Однако распознавание паттерновне приводит к формированию иммунологический памяти. Учение о распознавании паттернов охватывает, наряду с новыми, недавно открытыми сведениями о паттернраспознающих рецепторах, некоторые давно известныеданные о рецепторах и гуморальных факторах врожденного иммунитета(например, компонентах комплемента, белках острой фазы и т.д.).В рамках такого расширенного толкования распознавания паттерноврецепторы врожденного иммунитета разделяют на 3 группы — мембранные,внутриклеточные (цитозольные) и секретируемые (табл. 2.8).
Первые —клеточные рецепторы в традиционном понимании, обеспечивающие нетолько распознавнаие PAMP, но и немедленное «оповещение» о произошедшем распознавании (т.е. передачу сигнала внутрь клетки). Внутриклеточныерецепторы — как цитозольные, так и расположенные на мембранах цитоплазматических гранул, выполняют сходную функцию, взаимодействуя не свнеклеточными, а с внутриклеточными патогенами и их PAMP. Растворимые80Глава 2. Врожденный иммунитетрецепторы распознают PAMP, связываясь с ними на поверхности патогенов.Такие комплексы распознаются клетками врожденного иммунитета.Таблица 2.8.
Классификация паттернраспознающих рецепторовТипы и виды рецепторовЛигандыФункцииМембранныеТолл-подобные рецепторы (TLR 1–11)Образы патогенности(PAMP)Активация клеток врожденного иммунитетаС-лектиныУглеводные остаткиИнтернализацияScavenger-рецепторы(«мусорщики»)Липопротеины, липополиса- Интернализацияхарид, липотейхоевая кислота, апоптотические клеткиИнтегриныРецепторы из суперсемейства иммуноглобулинов,белки межклеточного матриксаNOD-подобные (NLR)ПептидогликаныАктивация клеток врожденного иммунитетаRIG-подобные (RLR)РНКТо жеDAIДНКТо жеАдгезия, подвижностьВнутриклеточныеРастворимые (секретируемые)ПентраксиныАктивация комплемента,PAMP, иммуноглобулины,компонент комплемента С1q, хемотаксисполиэлектролиты, белкимежклеточного матрикса,гепарин, гистоныКоллектиныFc-Ig, углеводные остаткиАктивация комплементаКомпоненты системыкомплементаБелки и полисахаридыОпсонизация, цитолиз,хемотаксис и т.д.ФиколиныTGF-β, мембранные белки,полисахаридыОпсонизация2.2.1.
Toll-подобные рецепторыОткрытие толл-подобных рецепторов связано с созданием новой концепции врожденного иммунитета и формированием учения о распознавании во врожденном иммунитете. Толл-рецепторы впервые были описаныу дрозофилы как продукты генов, ответственных за формирование дорзовентральной ориентации тела (термин «Тoll» восходит к соответствующемунемецкому междометию). Впоследствии выяснили, что мутации соответствующих генов приводят к утрате устойчивости дрозофил к грибковымзаболеваниям. Вскоре Р. Меджитов и соавт. обнаружили у млекопитающихгомологи генов Toll и их продукты — рецепторы.
Рецепторы были названытолл-подобными (TLR — Toll-like receptor). Последующее активное изучениеTLR выявило их роль в качестве рецепторов врожденного иммунитета.2.2. Распознавание чужого в системе врожденного иммунитета81TLR — эволюционно консервативные и очень древние молекулярныеструктуры (модули, составляющие их основу, выявляют у растений и низшихмногоклеточных животных). Эти рецепторы экспрессированы на поверхности и в цитоплазматических гранулах различных клеток организма.
Большевсего TLR различных типов экспрессируют миелоидные клетки, преждевсего моноциты и макрофаги. В настоящее время не известны все лигандыTLR; свойства некоторых TLR изучены не до конца, однако ясно, что суммарная специфичность этих рецепторов охватывает «образы» всех основныхгрупп одноклеточных патогенов и вирусов («образы» многоклеточных паразитов и распознающие их рецепторы пока не найдены). Число вариантов TLRу представителей разных видов невелико — у человека оно составляет 10, умышей — 11. Различные TLR человека представлены в табл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
