А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 26
Текст из файла (страница 26)
При этом активации генов интерферонов не происходит.2.2. Распознавание чужого в системе врожденного иммунитета93Как уже сказано, к основным генам, активируемым под влияниемNF-κB, относят гены провоспалительных цитокинов. При экспрессиигенов семейства IL-1 для синтеза функционально активного продукта(прежде всего IL-1β) необходим процессинг синтезированной молекулыпредшественницы, состоящий в ее расщеплении каспазой 1. В процессингезадействованы рецепторы NALP (цитозольные рецепторы семейства NLR),формирующие вместе с другими факторами и прокаспазой (все они содержат домен CARD) надмолекулярный комплекс инфламмосому, в которой ипроисходит активация каспазы 1.Из приведенных выше данных следует, что PAMP-распознающие рецепторы, относящиеся к TLR и NLR, — главные факторы активации миелоидных клеток, задействованных в реакциях врожденного иммунитета.
Другиепаттернраспознающие рецепторы ответственны за выполнение функций,не требующих активации клеток, однако они могут участвовать в этомпроцессе в качестве корецепторов. Пример таких рецепторов — молекулыадгезии интегрины. Они связаны с тирозинкиназами и молекулами, имеющими активационные мотивы ITAM. Таким образом, интегрины способныактивировать факторы, общие для нескольких путей активации (cм.
2.3.1.2),что способствует образованию транскрипционных факторов NF-κB и AP-1.Один из С-лектиновых рецепторов — дектин-1 имеет в своей цитоплазматической части последовательность ITAM, участвующую в передаче активационных сигналов. Связывание дектина-1 с β-глюканами дрожжевыхформ грибов приводит к индукции провоспалительных генов, в том числециклооксигеназы-2 и цитокинов, в частности TNFα, IL-6, IL-23, что определяет роль дектина-1 в защите от грибковой инфекции.
Другие лектиновыерецепторы самостоятельно не участвуют в активации клеток, хотя и могутспособствовать TLR-зависимой активации клеток.Анализ сигнальных путей, активируемых при связывании провоспалительных цитокинов, выявляет очень высокую степень их сходства сMyD88-зависимой передачей сигнала (см. раздел 2.5.5.3). Для IL-1 эти путиидентичны сигнальным путям, запускаемым при связывании TLR, поскольку внутриклеточная часть рецептора для IL-1 представляет TIR-домен(что отражено в названии этого домена — Toll/IL-1 receptor and resistancedomain). При образовании TNFα в передачу сигнала вовлечены факторыTRAF2 и TRAF3, что обусловливает наличие перекрестов с сигнальнымипутями TLR и TNFR.
Результат сходства этих путей передачи сигнала —явление, называемое амплификацией ответа на PAMP. Оно заключается втом, что эффект, достигаемый при прямом действии патогенов и их продуктов в очаге инфицирования, дистантно воспроизводится полностью идаже в значительно большем масштабе за счет действия провоспалительныхцитокинов на клетки врожденного иммунитета. Таким образом, амплифицирующие факторы —продукты PAMP-индуцированной активации.Выше детально рассмотрен классический путь активации клеток врожденного иммунитета (прежде всего макрофагов), на котором основанововлечение этих клеток в иммунную защиту и воспалительные реакции.Однако резидентным макрофагам и дендритным клеткам свойственны идругие формы ответа, направленные на осуществление гомеостатическихфункций, регенерацию тканей, а также ограничение воспалительных94Глава 2.
Врожденный иммунитетпроцессов. В их основе лежат иные пусковые факторы и сигнальные механизмы. Альтернативные пути активации миелоидных клеток на примеремакрофагов представлены в табл. 2.12.Таблица 2.12. Варианты активации макрофагов под влиянием различных сигналовПоказательВарианты активацииКлассическийАльтернативныйАктивация II типаАктивирующийсигналINFγ + TNF (TLR) IL-4, IL-13IgG-комплексы+ TLR, CD40 илиCD44Секреторныепродукты↑ TNF, ↑ IL-12,IL-1, IL-6↑ IL-1RAIL-10↑ IL-10, ↓ IL-12,TNF, IL-1, IL-6Поверхностныемаркеры↑ MHC-II, ↑ CD86,↓ Маннозо-связывающий рецептор,↓ Fcγ-RII↑ Маннозосвязы↑ MHC II класса,↑ CD86вающий рецептор,↑ Рецепторы-мусорщики, ↑ CD23, ↓ CD14Ферменты↑ NO-синтаза,↓ Аргиназа↑ Аргиназа, ↓ NO-син- ↓ NO-синтазатазаСекретируемыехемокиныIP-10 (CXCL10),MIP-1α (CCL3),MCP-1 (CCL2),PARC-1 (CCL18),MDC (CCL22), TARC(CCL17)НеизвестноБиологическиеэффектыПовышение бактерицидной итумороциднойактивности, презентация антигенаУскорение регенерации, подавление пролиферации Т-клеток,уменьшение бактерицидностиПротивовоспалительнаяактивность,усиление антителопродукцииТаким образом, при действии разнообразных чужеродных (патогены) иэндогенных (цитокины) лигандов на рецепторы клеток врожденного иммунитета запускается весь комплекс процессов, необходимых для осуществления защиты — эндоцитоз (поглощение) чужеродных агентов и активация,приводящая к мобилизации защитных механизмов и секреции активныхфакторов защиты.2.2.5.
Биологическая опасность, ее маркеры и реакция на нихорганизмаВ последние годы начало формироваться расширенное представлениео сигналах биологической опасности и реакции на них организма. Егоосновой стало учение о системе эндогенных сигналов опасности, запускаемых особой группой веществ, называемых аларминами.
Эти вещества широко представлены в клетках, и усиленно экспрессируются принекротическом (но не апоптотическом) повреждении клеток и клеточномстрессе. Алармины воздействуют на иммунную систему (обычно активируядендритные клетки), через рецепторы, иногда общие с рецепторами дляPAMP. Иногда молекулы, воспринимаемые организмом как сигналы опасности, называют (по аналогии с PAMP) образами опасности, или DAMP —Danger-associated molecular patterns.2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета95Наиболее известные алармины — белки теплового шока (HSP). У млекопитающих они представлены несколькими вариантами — HSP20, HSP40,HSP60, HSP70, HSP90. В норме белки теплового шока выполняют функциюшаперонов, т.е. они удерживают синтезируемые белки в оптимальной конформации, формируемой после завершения сборки субъединиц и процессинга.
В условиях клеточного стресса, возникающего под действием температуры, радиации, при инфицировании и других воздействиях экспрессиябелков теплового шока усиливается и они секретируются клеткой. Белкитеплового шока способны взаимодействовать с различными рецепторами,в том числе с TLR (TLR-2, TLR-4), передавая в клетки иммунной системысигнал опасности.К аларминам относят белок HMGB1 (High mobility group bpx1) — широкораспространенный белок, выделяемый при некротической гибели клеток.HMGB1 секретируется в условиях клеточного стресса.
К его мишеням относят клетки иммунной системы: он обладает хемотаксической активностью,активирует макрофаги, ускоряет созревание дендритных клеток. Другойпредставитель аларминов — мочевая кислота, выделяемая при повреждении клеток и образующая кристаллы мононатриевой соли урата. Мочеваякислота стимулирует выработку цитокинов, участвует в функционировании инфламмосом и т.д. Большую группу аларминов образуют белки S100(семейство калгранулинов). К аларминам относят также бактерицидныебелки дефензины и кателицидины, галектины, тимозины, аннексины, изцитокинов — цитоплазматический и мебмранный IL-1α.В целом функционирование системы передачи сигналов опасности происходит путем восприятия этих сигналов как от экзогенных факторов патогенраспознающими рецепторами (прежде всего TLR), так и от эндогенныхфакторов (аларминов) через собственные рецепторы или паттернраспознающие рецепторы (TLR, NOD и т.д.).
Так, массовая гибель клеток, вызванная действием неблагоприятных факторов (но не являющаяся результатомапоптоза), вызывает защитную реакцию за счет выброса большого количества аларминов в среду и их восприятия рецепторами клеток. Аналогичнодействуют стрессорные белки (особенно белки теплового шока), при попадании в межклеточное пространство подающие сигнал опасности окружающим клеткам.
На восприятии как экзогенных, так и эндогенных сигналовопасности специализируются миелоидные клетки (например, макрофаги,дендритные клетки), реагирующие развитием реакций врожденного иммунитета и форомированием воспаления, а несколько позже — усилениемреакций адаптивного иммунитета (иммунного ответа).2.3. КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВРОЖДЕННОГОИММУНИТЕТАРеализация защитных функций врожденного иммунитета происходитв рамках воспалительной реакции, развивающейся в ответ на локальноеповреждение и проникновение чужеродных агентов, обычно — патогенныхбактерий. Как известно, воспалительная реакция инициируется местными клетками (тучными клетками, макрофагами), причем развивающиеся96Глава 2.
Врожденный иммунитетпроцессы в первую очередь направлены на изменение местного кровотокаи привлечение лейкоцитов из крови в очаг воспаления. Миграция миелоидных клеток в очаг решает проблему локального дефицита эффекторныхклеток врожденного иммунитета. Таким образом, миграция клеток изкровяного русла в поврежденные ткани составляет обязательный компонент ответа врожденного иммунного ответа на биологическую агрессию.В процессе миграции клетка должна преодолеть барьер в виде сосудистойстенки и переместиться на определенное расстояние, непрерывно взаимодействуя с окружающими клетками и межклеточным матриксом.
При этомдолжно быть четко определено направление движения клетки. Эти сложныепроцессы осуществляются благодаря взаимодействию мигрирующей клеткис окружающими структурами посредством молекул адгезии, хемокинов иих рецепторов.2.3.1. Молекулы адгезииМолекулам адгезии принадлежит основополагающая роль в формировании многоклеточного организма, поскольку они служат главными факторами контакта между клетками, а также участвуют в их перемещении.При этом важно, чтобы степень сродства между молекулами адгезии поддавалась регуляции для обеспечения обратимости адгезивных взаимодействий.
Молекулы адгезии формируют несколько достаточно консервативныхсемейств. У млекопитающих известно 4 группы молекул адгезии — селектины, интегрины, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов (IgSF) икадхерины. Для осуществления миграции и взаимодействия миелоидныхклеток важны представители трех первых групп.2.3.1.1. Селектины и их рецепторыСелектины — тканевые лектины, обладающие сродством к концевымостаткам маннозы и фукозы. Для связывания селектинов с лигандами необходимо присутствие ионов Са2+ (свойство группы С-лектинов).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
