А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 27
Текст из файла (страница 27)
Известно триварианта селектинов: P (от Platelet — тромбоцитарный), E (от Endothelial —эндотелиальный) и L (от Lymphocyte — лимфоцитарный) (рис. 2.14). Ониимеют однотипное строение. В их состав входит 3 домена: наружный — собственно лектиновый, промежуточный — подобный эпидермальному факторуроста, и несколько коротких согласительных (consensus) повторов, прилегающих к мембране, — доменов контроля комплемента.
Число согласительных повторов варьирует в разных видах селектинов и составляет основу ихструктурных различий: L — 2, Е — 6, Р — 9. Селектины — трансмембранныебелки с коротким цитоплазматическим участком, связанным с молекуламикальмодулина, актина и белка ERM. Кальмодулин предотвращает «смывание» (шединг) молекул селектина. Под влиянием цитокинов (TNFα,IL-1) кальмодулин отсоединяется от внутриклеточной части селектина L,в результате чего происходит отделение внеклеточной части молекулы и еесмывание в окружающую среду.Р-селектин содержится в секреторных гранулах эндотелиальных клетоки тромбоцитов.
При активации эндотелиальных клеток он быстро мобилизуется на поверхность клетки и может быть смыт с нее во внеклеточнуюсреду. Р-селектин участвует в активации тромбоцитов и ранних этапах972.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитетаЛейкоцитыЭндотелиальные клеткиCD34L:селектинПодогликанЭндогликанGlyCAM:1sLex:содержащиелигандыPSGL:1E:селектинР:селектинРис. 2.14. Взаимодействие селектинов и их рецепторов — адрессинов. Линии, соединяющие символы в правой и левой половинах рисунка, отражают способность молекул к взаимодействиюмиграции лейкоцитов в очаг воспаления. Е-селектин — основной селектин клеток эндотелия сосудов.
Под влиянием активирующих воздействий(особенно провоспалительных цитокинов) Е-селектин экспрессируетсяна поверхности клеток и играет ведущую роль на ранних этапах эмиграции лейкоцитов из сосудистого русла. В отличие от двух вышеназванных,L-селектин присутствует не на эндотелиальных клетках, а на лейкоцитах.Он спонтанно экспрессируется на поверхности нейтрофилов, моноцитови лимфоцитов и обеспечивает осуществление начального этапа миграцииэтих клеток — этапа перекатывания (см.
раздел 2.3.3).Селектины распознают концевые остатки маннозы и фукозы, входящие в состав полисахаридов и гликоконъюгатов (см. рис. 2.14). РецепторамиL-селектинов служат вещества, называемые адрессинами — PNAd (Peripherallymph node adressin). Название связано с тем, что L-селектины и их лигандыбыли описаны при изучении миграции (хоминга) лимфоцитов в лимфоидные органы; адрессины служат тем «адресом», по которому направляютсялимфоциты. По химической природе адрессины относят к муцинам —гликопротеинам, содержащим множественные О-гликановые группы98Глава 2. Врожденный иммунитет(т.е.
углеводные группы, присоединенные к белку через остатки серина и треонина). Основные рецепторы L-селектина: молекула CD34, подокаликсин,эндогликан и GlyCAM-1 (экспрессированы на поверхности эндотелиальныхклеток). Все перечисленные рецепторы — трансмембранные белки, имеющиев составе внеклеточной части цистеинсодержащий участок, и собственно муциновый домен различной величины; эндогликан содержит такжеN-концевой кислый участок. CD34 и подогликан присутствуют в неактивнойформе на любых эндотелиоцитах.
После активации этих клеток цитокинами CD34 и подогликан приобретают способность связываться с L-селектином. CD34 экспрессируют и кроветворные клетки-предшественники, втом числе стволовые, а также стромальные клетки лимфоидных органов.Молекула GlyCAM-1 существует в мембранной и растворимой формах. Этотмуцин имеет разветвленную (2 ветви) структуру углеводного компонента.L-селектин распознает углеводную составляющую адрессинов.
Чаще всегоэто — сиалированные детерминанты группового вещества Льюиса–sLex(CD15). Состав этой детерминанты: Sia α2→3 Gal β1→4Fuc α1→GlcNAc.Связывание усиливается после сульфатирования детерминанты (SO3-группаприсоединяется к остатку N-ацетилглюкозамина или галактозы).L-селектин формирует слабую связь с адрессинами; к тому же его молекула, как упомянуто выше, легко смывается с поверхности клеток (шединг),в связи с чем опосредованный L-селектином контакт между лейкоцитом иэндотелиальной клеткой неустойчив. Это проявляется в перекатывании лейкоцитов вдоль сосудистой стенки — качение, или роллинг (rolling).
Именно скачения начинается процесс эмиграции лейкоцитов из сосудистого русла.На этом этапе определенный вклад вносит взаимодействие лейкоцитовс эндотелиальными клетками, обусловленное участием двух других селектинов. Однако Е- и Р-селектины экспресируются (под действием провоспалительных цитокинов) не на лейкоцитах, а на эндотелиальных клетках.Лейкоциты же несут на своей поверхности их рецепторы (см. рис. 2.14):PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 — CD162) и его фукозилированное производное — антиген кожных лимфоцитов CLA (Сutaneous lymphocyte antigen),а также муцины, содержащие sLex (CD66, СD24 и др.), и некоторые интегрины (например, α4β7). PSGL-1 представляет собой сиаломуцин с участкамиО- и N-гликозилирования (через остатки тирозина).
PSGL-1 представлен нанейтрофилах, моноцитах, большинстве лимфоцитов. Для взаимодействияPSGL-1 с селектинами необходимо присоединение сульфогруппы к тирозину в его N-концевой части. PSGL-1 имеет довольно протяженный цитоплазматический участок, связанный с тирозинкиназой Syk, что определяетспособность этого рецептора передавать в клетку активационный сигнал.Фукозилированная форма PSGL-1 — CLA, формирующаяся с участием фермента α1,3-фукозилтрансферазы VII на некоторых Т-клетках, определяет ихмиграцию в эпидермис за счет специфического сродства CLA к Е-селектинусосудистого эндотелия.2.3.1.2.
Интегрины и их рецепторыИнтегрины — наиболее важные и полифункциональные молекулы адгезии (табл. 2.13). Интегрины соединяют внутреннюю и внешнюю среду клетки, проводя сигналы как изнутри клетки наружу, так и наоборот — из внекле-992.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитетаточной среды внутрь клетки. Внутриклеточная часть интегринов связана скомпонентами цитоскелета, что определяет многие функции этих молекул.Таблица 2.13. Интегрины и их рецепторы, экспрессируемые лейкоцитамиНазвание,синонимыМолекулярная массаРаспределениеЛигандыИнтегриныЛимфоциты, NK-клетки, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилыICAM-1, ICAM-2,ICAM-3, ICAM-5LFA-1, αLβ2 ,CD11a/CD18180/95Mac-1, αMβ2 ,CD11b/CD18, CR3170/95Моноциты, макрофаги,нейтрофилы, NK-клетки,дендритные клеткиiC3b, фибриноген, гепарин и др.p150,95, αXβ2 ,CD11c/CD18, CR4150/95Моноциты, макрофаги,NK-клетки, дендритныеклеткиМоноциты, макрофаги, эозинофилы, нейтрофилыВ-лимфоциты, моноциты,активированные Т-лимфоцитыiC3b, фибриноген, гепарин и др.αDβ2Х/95ICAM-3, ICAM-1VLA-1, α1β1,CD49a/CD29210/130VLA-2, α2β1,CD49b/CD29,GPIa160/130Активированные Т-лимфоциты, В-лимфоциты, моноцитыКоллагенVLA-4, α4β1,CD49d/CD29150/130Лимфоциты, моноциты,макрофаги, эозинофилыVCAM-1,ФибронектинVLA-5, α5β1,CD49e/CD29132/130Т-лимфоциты, моноцитыФибронектинVLA-6, α6β1,CD49f/CD29, GPIc125/130Т-лимфоциты, моноцитыЛамининLPAM-1, α4β7,CD49d/X,180/120Лимфоциты, моноциты,NK-клеткиMadCAM-1,фибронектинHML-1, αEβ7,CD103/X,150/120ВнутриэпителиальныеТ-лимфоцитыЕ-кадхеринICAM-1 (CD54)ICAM-2 (CD102)ICAM-3 (CD50)ICAM-5VCAM-1 (CD106)MadCAM-1Рецепторы интегриновАктивированные эндотелиоциты, активированныелимфоциты60Эндотелиоциты, активированные лимфоциты, активированные моноциты124Моноциты, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы97,3Головной мозг100–110Активированные эндотелиоциты42,7Кишечные эндотелиальныеклетки94КоллагенLFA-1, αDβ2LFA-1LFA-1, αDβ2LFA-1VLA-4α4β7100Глава 2.
Врожденный иммунитетИнтегрины — трансмембранные гетеродимеры. Полипептидные цепиинтегринов (α и β) соединены нековалентно. К настоящему времени известно 24 варианта интегринов, представляющих собой комбинации из 18 вариантов α- и 8 вариантов β-цепей. Только 3 типа β-цепей (β1, β2 и β7) способнысвязывать различные α-цепи (рис. 2.15).
Существует 3 варианта номенклатуры интегринов: используют традиционные обозначения, обычно связанныес обстоятельствами открытия данного интегрина; формулу, содержащуюгреческие обозначения полипептидных цепей, образующих данную молекулу; CD-номенклатуру.
Например, LFA-1 (Lymphocyte function antigen 1;название связано с открытием этой молекулы в качестве участника реализации цитотоксической функции Т-лимфоцитов) обозначается также какαLβ2 -интегрин, или CD11a/CD18. Название молекулы VLA-4 (VLA — Verylate асtivation antigen) имеет синонимы: α4β1-интегрин и CD49d/CD29.Полипептидные цепи, образующие интегрины, содержат несколькодоменов, группируемых в 2 отдела цепи — «голову», направленную наружу,и «ногу», прилежащую к мембране (рис. 2.16). «Нога» соединена с трансмембранным участком. Домены «головы» в α- и β-цепях имеют глобулярнуюструктуру и отвечают за связывание лиганда.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
