А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 25
Текст из файла (страница 25)
раздел 2.5).2.2.4. Активация клеток врожденного иммунитетаРаспознавание PAMP подготавливает клетки врожденного иммунитетак выполнению их основной функции — удалению чужеродных агентов извнутренней среды организма. При этом происходит экспрессия ряда генов,2.2. Распознавание чужого в системе врожденного иммунитета89появляются отсутствовавшие на покоящихся клетках молекулы, участвующие в выполнение клетками своих эффекторных функций. Переход клеткив состояние, обеспечивающее выполнение ею своих функций, обозначаюттермином «активация».При активации происходит экспрессия определенных наборов индуцибельных генов. Различия эффекторных функций разных типов клеток обусловлены экспрессией различных наборов генов.
При активациидля большинства клеток врожденного иммунитета характерны: появлениеновых молекул на поверхности клеток (в частности молекул адгезии иразнообразных рецепторов), секреция цитокинов и других гуморальныхпродуктов, усиление метаболизма.Источник активации клеток врожденного иммунитета — связываниерецепторами своих лигандов с последующей передачей в клетку активационного сигнала, траснформируемого в сигнал, индуцирующий экспрессиюгенов. Для индукции генов необходимо образование в клетке ядерных(транскрипционных) факторов, обладающих сродством к определеннымпоследовательностям ДНК и связывающихся с регуляторным (промоторным) участком соответствующих генов. В покоящихся клетках наборытранскрипционных факторов, необходимых для индукции этих генов,отсутствуют. Появление факторов транскрипции достигается разнымипутями: активацией предсуществующих неактивных факторов с их перемещением в ядро, синтезом этих факторов de novo или разрушением ихинактиваторов.
Факторы, необходимые для реализации этих процессов,должны быть в свою очередь индуцированы при активации клеток. Именнопоэтому между мембранным рецептором, поставляющим активационныйсигнал, и генами с их регуляторными участками расположена цепь передаточных (сигнальных) молекул. В процесс активации вовлечено несколькосигнальных путей, приводящих к образованию разных транскрипционныхфакторов. В состав внутриклеточных сигнальных путей входят ферменты —киназы (фосфорилируют белки или липиды, переводя их в активное состояние) и адапторные белки (передают промежуточные продукты активациимежду звеньями сигнальной цепи.Основные факторы, вызвающие активацию клеток врожденного иммунитета — PAMP, узнаваемые патогенраспознающими рецепторами (в первую очередь — TLR).
Передача сигнала по сигнальным путям проиллюстрирована на рис. 2.12 и 2.13. При связывании PAMP с мембранным TLRвозникают конформационные изменения внеклеточной части рецептора,передающиеся на внутриклеточный домен TIR. В передаче активационного сигнала от TIR-домена ТLR участвует несколько адапторных белков(MyD88, TIRAP, TRIF, TRAM), активирующих 2 основных сигнальныхпути — MyD88-зависимый и TRIF-зависимый. MyD88-зависимый путьучаствует в передаче сигнала от всех ТLR, кроме TLR-3, использущегоTRIF-зависимый путь.
Передача сигнала от TLR-4 происходит с участиемобоих сигнальных путей. MyD88 (при участии TIRAP) играет роль «мостика» между активным димером TLR и первой сигнальной киназой — серинтреониновой киназой IRAK-4. Активированная IRAK-4 запускает каскадреакций активации сигнальных ферментов: киназы IRAK-1, убиквитинлигазы TRAF6 и киназы ТАК1.90Глава 2. Врожденный иммунитетPAMPМембранаIL:1TLRIL:1RTIRTIRTollipMyD88IRAKTRAFIKKIкBNFкBЯдроNFкBЭкспрессия генов цитокинов,молекул адгезии икостимуляции, факторовбактрицидностиРис.
2.12. Основной сигнальный путь, активируемый при связывании лигандовToll-подобными рецепторами и приводящий к экспрессии транскрипционного фактора NF-κB и активации провоспалительных геновНа этом этапе передача сигнала может идти по двум путям. Один из них —активация тирозинфосфатазы IKK. Активация IKK происходит такжепри поступлении сигналов от эндолизосомального TLR-3 при посредствеадапторного белка TRIF и киназы RIP1. Основная мишень IKK — IκB(ингибирующая цепь неактивного комплекса, содержащего транскрипционный фактор NF-κB). Фосфорилирование IκB вызывает ее связываниес убиквитином, после чего она подвергается расщеплению в протеасоме.Освобожденный от IκB комплекс содержит активный димер NF-κB, мигрирущий в ядро и связывающийся с промоторными участками многихпровоспалительных генов (цитокинов, молекул адгезии, бактерицидныхпептидов, ферментов и т.д.).
Таким образом достигается главная цельактивации — превращение клеток в эффекторы, обеспечивающие развитиевоспалительной реакции и реализацию защитных функций врожденногоиммунитета.Второй путь передачи сигнала, раздваивающийся на уровне киназы ТАК1, состоит в активации MAP-каскада (MAP — от mitogen-activatedproteinkinase) — серии последовательных активаций серинтреониновых2.2. Распознавание чужого в системе врожденного иммунитетаTLR491TLR3CD14MD,2MyD88?MalLps2IRAK, IRAK4IRF,3TRAF,6IFN,βTAK1STAT1NF,κBTNFType I IFN RIP10Рис. 2.13.
Взаимодействие сигнальных путей, запускаемых при связывании лигандов Toll-подобными рецепторамипротеинкиназ от MAP-киназ 3-го (ТАК1) до 1-го уровня (JNK и p38).MAP-киназы 1-го уровня обеспечивают образование транскрипционногофактора АР-1 (Activation protein 1). АР-1 участвует в активации многочисленных генов, имеющих отношение к развитию не только воспаления, нои адаптивного иммунного ответа (см.
раздел 3.5.2.1).Передача сигнала от TLR, локализованных в эндолизосомах, происходитдругим способом. От TLR-7, TLR-8, TLR-9 сигнал передается с участием адапторного белка MyD88 путем последовательной активации IRAK4,IRAK1, TRAF6 и ТАК1. Следующие за этим пути передачи сигнала такжерасходятся (рассмотрены выше).
Они приводят к образованию транскрипционных факторов NF-κB и AP-1. Однако, в отличие от мембранных TLR,при передаче сигнала от эндолизосомальных TLR формируется дополнительная сигнальная ветвь. При формировании околорецепторного мультимолекулярного комплекса, включающего MyD88, IRAK4, IRAK1, TRAF3,92Глава 2.
Врожденный иммунитетTRAF6, неактивный IRF7 (IRF — Interferone-responding factor) и некоторыедругие факторы, происходит активация IRF7. Активированный IRF7 мигрирует в ядро и, соединяясь с последовательностью ISRE (Interferon-stimulatedresponse element), играет роль транскрипционного фактора, ответственногоза «включение» гена интерферона α (IFNα) (см. рис. 2.13).Передача сигнала от рецепторов TLR-3 и TLR-4 (при его экспрессии вэндолизосомах) происходит иным путем, но приводит к тем же результатам.Прежде всего в сигнальной цепи отсутствует MyD88. Роль первого адапторного белка при этом играет TRIF (для TLR-4 — также TRAM). TRIF имеетучастки связывания с белками RIP1 и TRAF3, инициирующими 2 путипередачи сигнала.
Один из них состоит в активации киназы RIP1, активации IKK и формированию транскрипционного фактора NF-κB. Активацияубиквитин-лигазы TRAF3 приводит (через промежуточную стадию с участием факторов TBK1 и IKKε) к активации фактора IRF3. Этот транскрипционный фактор индуцирует экспрессию генов интерферонов, причем вбольшей степени IFNβ, чем IFNα.Суммируя рассмотренные выше данные о сигнальных путях (см.
рис. 2.13),можно констатировать образование 4 транскрипционных факторов, участвующих в развитии воспаления и проявлений врожденного иммунитета:NFκB (ключевой транскрипционный фактор провоспалительных генов),АР-1 (транскрипционный фактор для включения различных иммунологически значимых генов), IRF7 и IRF3 (транскрипционные факторы, ответственные за включение генов интерферонов — соответственноIFNα и IFNβ). При этом мембранные TLR (TLR-5 и функциональныйкомплекс TLR-1/TLR-2/TLR-6) участвуют в активации NF-κB и АР-1,эндолизосомальные TLR (TLR-7, TLR-8 и TLR-9) ответственны за включение этих факторов и дополнительно IRF7, а мембранные рецепторы(TLR-3 и TLR-4) — за включение NF-κB и АР-1 и дополнительно IRF3.Таким образом, TLR, распознающие внеклеточные патогены, передаютсигналы, приводящие к экспрессии провоспалительных генов, а TLR,распознающие внутриклеточные патогены (в частности вирусы), помимопровоспалительных, индуцируют гены интерферонов, обеспечивающихпротивовирусную защиту.После взаимодействия мембранных TLR с лигандом происходит ихинтернализация и отделение от фактора MyD88.
Это служит одним изфакторов, обусловливающих временную «неотвечаемость» на повторноедействие того же агента — толерантность, проходящую только через 2–3 сут.Реакция, развивающаяся при связывании TLR-4 с лигандом, отличается отописанной выше: TLR-4 интернализуется и теряет связь с MуD88, но сохраняет связь с фактором TRIF, что обусловливает его функционирование всоставе эндолизосомы, о чем говорилось выше.Изучение передачи сигнала от цитозольных паттернраспознающихрецепторов семейства NLR—NOD1/2 показало, что по результатам онасходна с передачей сигнала от мембранных TLR. Связывание с NLR ихлигандов (мурамилпептидов) приводит к активации (при участии фактораRICK) комплекса IKK с последующим формированием фактора NF-κB иактивацией каскада MAP-киназ c образованием транскрипционного фактора АР-1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
