А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 21
Текст из файла (страница 21)
Маркерами миелоидныхпредшествнеников служат молекулы CD11c и MHC-II.Преобладающая разновидность циркулирующих в крови незрелых дендритных клеток — плазмоцитоидные дендритные клетки, относящиеся к лимфоидному ряду. Их название обусловлено внешним сходством с плазматичес-74Глава 2. Врожденный иммунитеткими клетками — потомками В-лимфоцитов, секретирующими антитела.Плазмоцитоидные дендритные клетки меньше моноцитов (8–10 мкм), а ихядро имеет менее выраженную выемку. В присутствии IL-3 и бактериальныхпродуктов они дифференцируются в зрелые лимфоидные дендритные клетки.
На плазмоцитоидных клетках человека отсутствуют молекулы, характерные для миелоидных дендритных клеток (CD83, CD11b, CD11c), а такжесвойственные большинству миелоидных клеток — CD13 и CD14. Однако вних экспрессирован ген RAG, ответственный за запуск перестройки геновантигенраспознающих рецепторов (см. раздел 3.1.4.1) и выражены признаки перестройки генов TCR, характерные для Т-клеток (пре-Tα). Если длямоноцитов характерна экспрессия CD45RA и рецептора для GM-CSF, то дляплазмоцитоидных клеток — CD45R0 и рецептора для IL-3. Молекулы МНС-IIна плазмоцитоидных клетках экспрессированы слабее, чем на миелоидных,и локализуются не только на поверхности, но и в цитоплазме. В спектреTLR (см. раздел 2.2.1), экспрессируемых плазмоцитоидными дендритнымиклетками, преобладают рецепторы, локализующиеся в цитоплазматических гранулах и распознающие нуклеиновые кислоты.
Плазмоцитоидныедендритные клетки — главные источники интерферонов типа I (α, β, ω —см. раздел 2.5.6.1) синтез которых запускается в ответ на распознавание TLRспецифического паттерна. Это определило их альтернативное название —клетки-продуценты интерферона (IPC — от Interferone-producing cells). Онисекретируют большие количества этих цитокинов преимущественно в 1-есутки после стимуляции вирусными нуклеиновыми кислотами.Не достигнув полной зрелости, миелоидные и лимфоидные дендритныеклетки мигрируют в ткани. Этому способствует наличие на поверхностиэтих клеток хемокиновых рецепторов практически ко всем β-хемокинам.Дендритные клетки широко представлены в различных органах и тканях,однако они присутствуют в них в малом количестве, что и послужилопричиной их позднего открытия. По аналогии с макрофагами тканевыедендритные клетки иногда разделяют на резидентные (стационарные) ивоспалительные.
Резидентные дендритные клетки присутствуют преимущественно в барьерных тканях — коже и слизистых оболочках. Известнонесколько разновидностей этих клеток, формирующихся под влияниеммикроокружения — дендритные клетки дермы, эпидермиса, слизистойоболочки кишечника, слизистой оболочки легких.Эпидермальные дендритные клетки обладают наибольшим своеобразием.Большинство из них представлено клетками Лангерганса, относящимися кмиелоидному ряду.
Эти клетки были описаны гистологами в конце XIX векакак отростчатые клетки эпидермиса (по современной гистологической классификации — белые отростчатые эпидермоциты), но их природа и связь симмунными процессами была установлена только в результате их изучениякак дендритных клеток. Клетки Лангерганса имеют ряд существенных особенностей, отличающих их от других дендритных клеток. Прежде всего этоприсутствие в цитоплазме слоистых включений — гранул Бирбека. На поверхности клеток Лангерганса присутствует лектиновый рецептор лангерин(CD208) и «неклассическая» молекула МНС — CD1a, предназначенная дляпрезентации липидных антигенов.
Лангерин присутствует уже на циркулирующих предшественниках этих клеток. Гистогенез клеток Лангерганса до2.1. Миелоидные клетки как основа врожденного иммунитета75конца не выяснен. В настоящее время считают, что они развиваются местноиз предшественников дендритных клеток, мигрирующих из костного мозга.В условиях воспаления дендритные клетки барьерных тканей интенсивно поглощают (путем пино- или фагоцитоза) окружающий материал, в томчисле чужеродные продукты; активируются патогенами (точнее «образамипатогенности» — PAMP, представленными на поверхности патогенов) иподвергаются действию провоспалительных цитокинов.
Под влияниемэтих стимулов незрелые дендритные клетки покидают ткани и с тканевойжидкостью через лимфатические сосуды поступают в региональные лимфатические узлы. В процессе миграции происходит созревание дендритныхклеток: их способность к эндоцитозу значительно ослабевает; они осуществляют переработку поглощенного материала и встраивают пептидные фрагменты белков в молекулы MHC (см. раздел 3.2.2.2); на поверхности клетокусиливается экспрессия молекул МНС-II и костимулирующих молекулCD80 и CD86. Усиленная экспрессия MHC-II, CD80 и CD86 способствуетвыполнению дендритными клетками их основного назначения — презентации антигенных пептидов Т-лимфоцитам.
В ходе миграции изменяетсянабор экспрессируемых дендритными клетками мембранных рецепторовдля хемокинов, что способствует попаданию их в зоны лимфатическихузлов, занимаемые Т-лимфоцитами (Т-зоны). Вместо рецепторов для хемокинов, экспрессируемых клетками барьерных тканей, на созревающихдендритных клетках появляются рецепторы CCR7 и CXCR4. Именно этирецепторы распознают хемокины, выделяемые стромальными клеткамиТ-зон лимфатических узлов.
Рецепторы CCR7 и CXCR4 экспрессируюттакже наивные Т-лимфоциты, в результате чего они тоже мигрируют вТ-зоны лимфатических узлов. В Т-зонах происходит презентация антигена (см. раздел 3.5.1). Зрелые дендритные клетки, доставившие антиген влимфатический узел, становятся частью стромы Т-зон и обозначаются какинтердигитальные дендритные клетки, поскольку между их отростками«пальцами» располагаются Т-лимфоциты. Сходное происхождение имеютинтердигитальные клетки Т-зон пейеровых бляшек и селезенки, хотя путимиграции клеток в эти структуры иные (не лимфогенные).Резидентные миелоидные дендритные клетки также заселяют органы настадии незрелых и даже клеток-предшественников.
Завершая свое развитиеместно, они уже не покидают орган. Тканевое микроокружение достаточно сильно влияет на их свойства (сходно с резидентными макрофагами итучными клетками). Многие из них сосредоточены в лимфоидных органах.Различают дендритные клетки тимуса, зародышевых центров, маргинальной зоны селезенки, печени и т.д.Судьба плазмоцитоидных дендритных клеток в процессе и после ихмиграции в лимфоидные органы также изучена достаточно подробно.В отличие от предшественников миелоидных дендритных клеток, попадающих в лимфатические узлы с афферентной лимфой, плазмоцитоидныедендритные клетки проникают в лимфатические узлы тем же путем, чтои Т-лимфоциты — через высокий эндотелий посткапиллярных венул. Пристимуляции (вирусами или IL-3) плазмоцитоидные дендритные клетки втечение первых суток интенсивно секретируют интерфероны I типа, а затемв течение вторых суток дифференцируются в зрелые лимфоидные дендрит-76Глава 2.
Врожденный иммунитетные клетки. При этом на них значительно возрастает экспрессия молекулМНС-II, появляются костимулирующие молекулы CD80 и CD86. Клеткапродолжает секретировать интерфероны, но в меньшем количестве. Пристимуляции вирусами созревающая дендритная клетка способствует дифференцировке Т-клеток-продуцентов IFNγ (Th1-клеток), а при стимуляцииIL-3 — Т-клеток — продуцентов IL-4 (Th2-клеток).Наибольшие возможности для анализа структуры популяции дендритныхклеток дает изучение мембранного фенотипа клеток методом проточнойцитометрии с использованием моноклональных антител.
Как уже отмечалось,характерная и функционально значимая особенность мембранного фенотипазрелых дендритных клеток — присутствие на их мембране значительногоколичества молекул МНС-II (MHC-I присутствуют в более ограниченномколичестве), а также костимулирующих молекул CD80 и CD86. Именноэтот набор молекул делает дендритные клетки АПК. Во взаимодействии сТ-лимфоцитами (при получении от них стимулирующего сигнала) участвуетмембранная молекула дендритных клеток CD40. Общий маркер миелоидныхдендритных клеток и у человека, и у мыши — CD11c, т.е.
αX-цепь интегринаαXβ2 (CD11c/CD18). Маркер зрелых миелоидных дендритных клеток — CD83.Из данных о центральной роли GM-CSF в качестве фактора роста дендритных клеток следует, что присутствие на их поверхности рецептора этогофактора (CD116) является обязательным. Данные о характерных молекулахи маркерах дендритных клеток и их субпопуляций представлены на рис. 2.6и 2.9, а также в табл. 2.7 (в сопоставлении с моноцитами).Таблица 2.7. Свойства дендритных клеток типов DC1 и DC2ХарактеристикаDC1DC2ГистогенезМиелоидныеЛимфоидныеИндуцирующие цитокиныIL-12, IFNγIL-10ФенотипCD11chi CD123loCD11c- CD123hiПродуцируемые цитокиныIL-12IFNγВлияние на Т-клеткиАктивацияИндукция анергииУ мышей анализ субпопуляций дендритных клеток облегчает определение экспрессии молекул CD8 и CD4 (обычно рассматриваемых каккорецепторы Т-клеток), характеризующих их основные субпопуляции.
CD8маркирует значительную часть лимфоидных дендритных клеток мыши. Нанекотрых CD8- клетках экспрессирована молекула CD4. Для различениясубпопуляций дендритных клеток используют также определение лектиновых рецепторов — DEC-205 (СD205) и лангерина (CD208), а также молекулыCD11b — αМ-цепи интегрина αМβ3 (Мас-1).
По наличию и степени экспрессии этих маркеров у мышей выделяют 5 субпопуляций дендритных клеток: лимфоидные (СD4+ CD8hi CD205hi CD11b-); 3 субпопуляции миелоидныхдендритных клеток (СD4+ CD8- CD205- CD11b+, СD4 - CD8- CD205- CD11b+ иСD4 - CD8- CD205+ CD11b+) и клетки Лангерганса (СD4 - CD8lo CD205hi CD11b+).Изучение распределения этих субпопуляций в лимфоидных органах показало, что в тимусе присутствуют преимущественно лимфоидные (но есть и772.1. Миелоидные клетки как основа врожденного иммунитетамиелоидные) дендритные клетки.
В селезенке и брыжеечных лимфатических узлах преобладают (в разных соотношениях) субпупопуляции миелоидных клеток. В лимфатических узлах, дренирующих кожу, наряду с миелоидными дендритными клетками, высоко содержание клеток Лангерганса.Пока не вполне ясно, являются ли зрелые клетки, развивающиеся из плазмоцитоидных дендритных клеток, единственными лимфоидными дендритными клетками вторичных лимфоидных органов или же часть клеток этойпопуляции может развиваться из других источников.У человека CD4 присутствует на некоторых дендритных клетках (делаяих одной из мишеней ВИЧ), тогда как CD8 на них отсутствует.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
