А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 31
Текст из файла (страница 31)
Хемокиновые рецепторыобычно экспрессируются конститутивно, т.е. перемещение клеток при воспалении ограничено не рецепторным аппаратом клеток, а секретируемыми хемокинами. Спектры реактивности рецепторов провоспалительныххемокинов обычно широки и сильно перекрываются, однако они все-такиобладают некоторым своеобразием. Это определяет разнообразие клеток,привлекаемых в очаг при различных типах воспаления (острое, хроническое, классическое макрофагальное или аллергическое эозинофильное ит.д.).
При воспалении хемокины играют роль не только хемотаксическихфакторов. Очень важно их участие в активации лейкоцитов, особенно наэтапе вовлечения их в процесс миграции.Решающую роль в привлечении нейтрофилов в начальном периодеострого воспаления играют СХС-хемокины. Среди них к группе провоспалительных факторов относят СХС-хемокины с порядковыми номерами1–8 (только включение в эту группу CXCL4 вызывает сомнения), взаимодействующие с CXCR1 и CXCR2. Особую подгруппу образуют 3 лигандаCXCR3, секреция которых индуцируется IFNγ — MIG, IP-10 и ITAC.По ряду свойств они занимают промежуточное положение между СХС- иСС-хемокинами: их мишени не только нейтрофилы, но и моноциты, а такжеактивированные Т-клетки и Т-клетки памяти, преимущественно ориентированные на клеточный иммунный ответ (Тh1-клетки).Самый изученный и, вероятно, самый важный среди провоспалительныххемокинов — IL-8.
Он относится к СХС-хемокинам и имеет характернуютретичную структуру (2 α-спирали и β-слой). Существуют варианты молекулы, различающиеся по длине (от 69 до 77 остатков; основной вариант —72 остатка). Такие различия определяются природой протеаз, осуществляющих процессинг молекулы. Молекула IL-8 содержит 2 дисульфидныесвязи.
В жидкой фазе она существует преимущественно в виде димера. Каки другие хемокины, IL-8 обладает сродством к глюкозаминогликанам, втом числе к гепарансульфату, присутствующему в тканях. Благодаря этомузначительная часть IL-8 иммобилизируется, что очень важно для формирования градиента его концентрации в тканях.Многие клетки способны вырабатывать IL-8, однако основные его продуценты — моноциты, макрофаги и эндотелиальные клетки.
Описана секреция2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета117IL-8 тучными и эпителиальными клетками, лимфоцитами, фибробластамии некоторыми другими клетками. Условия выработки IL-8 — активацияклеток микроорганизмами и вирусами и их продуктами, провоспалительными цитокинами (IL-1β, TNFα и др.), некоторыми другими медиаторамивоспаления (компоненты комплемента, кинины и т.д.) и факторами тромбообразования. Ген IL-8 входит в группу генов, активируемых при участииNF-κB и других активационных транскрипционных факторов.
Хемокинвыявляют в секрете клеток через 2–3 ч после активации. Эндотелиальныеклетки, а также нейтрофилы могут накапливать пресинтезированный IL-8и быстро (через 10–15 мин) выделять его при активации.IL-8 распознают 2 рецептора — CXCR1 (связывает только IL-8) и CXCR2(связывает также некоторые другие α-хемокины). Основные клетки, экспрессирующие эти рецепторы, и главная мишень IL-8 — нейтрофилы.Показана способность IL-8 привлекать также эозинофилы, базофилы иТ-лимфоциты. Тем не менее главная функция IL-8 состоит в обеспеченииэкстравазации нейтрофилов и их направленной миграции в очаг воспаления. При этом в качестве источников IL-8 выступают как макрофагивоспалительного очага, так и эндотелиальные клетки сосудов в зоне воспаления.
IL-8, вырабатываемый эндотелиальными клетками, обеспечиваетпривлечение нейтрофилов к сосудистой стенке и активацию их интегринов,а также инициируют эмиграцию клеток из сосуда. При этом IL-8 связан споверхностью эндотелиальной клетки через глюкозаминогликаны. С эндотелием может связываться также IL-8, диффундирующий к сосудам из очагавоспаления. Прикрепившись к базальной поверхности эндотелиоцита,IL-8 подвергается трансцитозу и перемещается на апикальную поверхностьклетки, обращенную в просвет сосуда. Градиент IL-8, формирующийся приего фиксации на межклеточном матриксе, обеспечивает выход нейтрофиловиз сосудистого русла и миграцию этих клеток в очаг воспаления.В очаге воспаления IL-8 продолжает проявлять свою активность. Онактивирует находящиеся там нейтрофилы, способствует дегрануляции клеток, стимулирует выработку мононуклеарами цитокинов.
Действие IL-8 накислородный метаболизм выражено слабее, чем у провоспалительных цитокинов. Важный эффект IL-8 — его ангиогенное действие, особенно важноене только при развитии воспаления, но и при заживлении ран.Аналогичную роль в привлечении и активации нейтрофилов играютдругие α-хемокины. Однако детальные проявления их функциональнойактивности, а также «разделение труда» между ними изучены недостаточно. Уже упоминалось, что некоторые СХС-хемокины, содержащие в своемсоставе последовательность ELR (Glu–Leu–Arg) обладают ангиогеннымисвойствами, т.е.
способствуют размножению эндотелиальных клеток иобразованию новых сосудов в очаге воспаления. Остальные СХС-хемокиныне просто лишены ангиогенной активности — они проявляют антиангиогенное действие, с чем связано их противоопухолевое действие.Среди СС-хемокинов выделяют несколько подгрупп. К провоспалительным цитокинам относят CCL с номерами 3–6, 14–16, 18 и 23. Основнаямишень для большинства этих хемокинов — моноциты; для CCL5 (RANTES,от Regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted) — активированныеТ-клетки и Т-клетки памяти. Этим факторам принадлежит ключевая роль на118Глава 2. Врожденный иммунитетпоздних этапах любой воспалительной реакции, а также при развитии хронического воспаления. Подгруппу аллергических хемокинов образуют CCL cномерами 1, 2, 7, 8, 11–13, 24 и 26.
Большинство из них обладает способностью привлекать эозинофилы или базофилы и вызывать выброс гистамина.Аллергическим хемокинам также присуща провоспалительная активность,реализуемая через их способность привлекать и активировать моноциты.Другие подгруппы СС-хемокинов непосредственно не участвуют в развитиивоспаления. Это хемокины, связанные с развитием клеток (представленныев тимусе CCL17, CCL22, CCL25), и гомеостатические хемокины (ССL19,ССL20, ССL21), ответственные за упорядоченное распределение лимфоидныхи дендритных клеток во вторичных лимфоидных органах (см.
раздел 3.4.2.5).Единственный представитель семейства CX3C-хемокинов — фракталкин (синтезируется эндотелиальными клетками и связан с их мембраной) — сходенпо составу клеток-мишеней и функциям с СС-хемокинами.Спектр клеток-мишеней СС-хемокинов шире, чем у СХС-хемокинов.Способность СС-хемокинов привлекать моноциты находит отражение в названии пяти из них — хемотаксические белки моноцитов (МСР — от Monocytechemotactic protein). Однако большинство из провоспалительных СС-хемокиновслужит хемотаксическими факторами и для дендритных клеток, В-лимфоцитов, NK-клеток, Т-клеток памяти и активированных Т-лимфоцитов (в рядеслучаев СС-хемокины избирательно действуют на субклассы Т-клеток — Th1 иTh2).
Наряду с хемотаксическим действием эти хемокины стимулируют провоспалительную активность моноцитов и марофагов. Этому соответствует обозначение шести СС-хемокинов как воспалительных белков макрофагов (MIP —от Macrophage inflammation protein).
Способность привлекать в очаг воспаленияэозинофилы дала название трем эотаксинам (CCL11, CCL24, CCL26).Среди 20 провоспалительных хемокинов группы СС ключевая роль винициации и развитии воспалительных процессов, обусловленных преимущественной активностью моноцитов, принадлежит двум факторам: CCL2(MCP-1) и CCL5 (RANTES). Удаление этих факторов с помощью моноклональных антител или «выключения» соответствующих генов приводит кослаблению воспалительного процесса и рассматривается как потенциальный терапевтический подход при некоторых воспалительных заболеваниях.Показана роль CCL2 и CCL5 в патогенезе атеросклероза и противоопухолевой защите. При аллергии защитного эффекта достигают при воздействиина хемокины CCL11 (эотаксин) и CCL5.Из данных о спектре клеток-мишеней провоспалительных СС-хемокиновследует, что функциональная роль хемокинов проявляется не на начальныхфазах острого воспаления, а в более поздние его сроки, а также при хроническом воспалении и реализации иммунологической или аллергологической составляющих воспалительной реакции.
Иными словами, еслироль СХС-хемокинов проявляется практически исключительно в рамкахврожденного иммунитета, то СС-хемокины во многом служат факторами,интегрирующими врожденный и адаптивный иммунитет.2.3.3. Эмиграция и хемотаксис лейкоцитовПри развитии воспаления под влияние провоспалительных факторов быстро попадают клетки эндотелия мелких сосудов — капилляров и1192.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитетапосткапиллярных венул. В качестве факторов при этом выступают преждевсего цитокины, секретируемые макрофагами и другими вовлекаемыми ввоспаление клетками, — IL-1β и TNFα (рис. 2.23). Эндотелиальные клеткиконститутивно экспрессируют рецепторы для этих цитокинов. Под влиянием цитокинов происходит активация эндотелиальных клеток с трансформацией из плоских в высокие клетки и экспрессией ряда мембранныхмолекул, включая Р- и Е-селектины, рецепторы L-селектинов (адрессины)и интегринов (ICAM-1, VCAM-1), а также секрецией провоспалительныхцитокинов и хемокинов.На лейкоцитах крови конститутивно экспрессированы L-селектины,рецепторы для Р- и Е-селектинов (PSGL-1 и другие адрессины), а такжеинтегрины LFA-1, Мас-1, p150,95 и αDβ2 , находящиеся в неактивной (свернутой) форме.
Взаимодействие молекул адгезии лейкоцитов и активированных клеток эндотелия служит основой процесса эмиграции лейкоцитов изкровяного русла. Процесс осуществляется в 4 стадии (рис. 2.24).• Стадия 1 (стадия качения). В описанной выше исходной ситуации имеются условия для взаимодействия L-селектинов лейкоцитов пристеночногослоя с адрессинами на эндотелиальных клетках, а также E- и P-селектиновэндотелиальных клеток с адрессинами лейкоцитов. Поскольку это взаимодействие слабое (из-за невысокого сродства и легкого смывания селектиновПервичная реакция на инфицированиеАктивация резидентныхмакрофаговПроникновениемикроорганизмовчерез барьерыЭКХемокинЦитокиныЭКЭмиграциялейкоцитовАктивация мигрировавшихлейкоцитовФагоцитозбактерийРис. 2.23. Первичная реакция местных клеток на поступление патогена.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
