А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 34
Текст из файла (страница 34)
Внутриклеточный участок α-цепи FcγRII попротяженности превосходит аналогичные участки других Fc-рецепторов.Известно 2 варианта этих рецепторов — FcγRIIA и FcγRIIВ, различающисяособенностями строения их цитоплазматической части. FcγRIIA содержитв ней активационный мотив ITAM, а FcγRIIВ — ингибирующий мотив2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета129ITIM (Immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif ). Фосфорилированиеостатков тирозина в ITAM делает возможным взаимодействие его с тирозинкиназами семейства Syk, что служит основой для передачи активационного сигнала (см. раздел 3.5.2.1).
Фосфорилирование тирозина вITIM обеспечивает его взаимодействие с фосфатазами SHP1, SHP2 иSHIP, ослабляющими активационный сигнал и оказывающими ингибирующее действие (см. раздел 3.6.6.3). Рецепторы FcγRIIA присутствуютна поверхности фагоцитов различной природы и играют важную роль враспознавании опсонизирующих антител. Рецепторы FcγRIIB экспрессированы преимущественно на В-лимфоцитах и участвуют в регуляции ихактивности.Низкоаффинные рецепторы FcγRIII имеют сложную структуру.
Помимоосновной α-цепи, имеющей 2 иммуноглобулинподобных внеклеточныхдомена, они содержат 2 дополнительные цепи, идентичные γ-цепям рецепторов FcγRI или FcεRI. Эти цепи несут участок ITAM. По особенностямструктуры С-концевой части α-цепи эти рецепторы также неоднородны. Ихосновной вариант — FcγRIIIА — содержит α-цепь, имеющую полноценнуютрансмембранную и внутриклеточную части, причем последняя взаимодействует с γ-цепью, что позволяет рецептору передавать сигнал в клетку.Такой вариант рецептора характерен для естественных киллерных клеток,а также моноцитов, макрофагов и ряда других клеток. Альтернативныйвариант — FcγRIIIВ, содержащий α-цепь, заякоренную в мембране черезгликозилфосфатидилинозитол.
Этот вариант рецептора экспрессируетсяна нейтрофилах.С3-рецепторыС3-рецепторы по своей структуре более гетерогенны, чем Fc-рецепторы.Известно 4 разновидности С3-рецепторов (табл. 2.19). CR1 (CD35) экспрессирован не только на классических фагоцитах (нейтрофилах, моноцитах),но и на ряде других клеток: В-лимфоцитах, эритроцитах, фолликулярныхдендритных клетках. На последних CR1 участвует в связывании иммунных комплексов, т.е. выполняет важнейшую функцию, играющую ключевую роль в развитии гуморального иммунного ответа (см. раздел 3.5.2.2).Молекула CD35 связывает, помимо C3b, фрагмент C3d. Рецептор CR2(CD21) имеет наиболее широкий спектр лигандов. Он связывает фрагментыС3, находящиеся на разных стадиях деградации — С3b, iC3b, С3d.
Крометого, CR2 служит рецептором вируса Эпштейна–Барр. Этот рецептор экспрессирован на В-лимфоцитах и фолликулярных дендритных клетках, ноне на фагоцитах. Он не имеет отношения к фагоцитозу, но играет важнуюроль в активации В-клеток (см. раздел 3.6.2.1) и процессах гуморальногоответа, происходящих в зародышевых центрах. Наконец CR3 и CR4 представляют уже охарактеризованные (см. раздел 2.3.1) β2 -интегины — Мас-1(СD11b/CD18) и p150,95 (CD11c/CD18).
Они связывают инактивированныйфрагмент C3b — iC3b (см. раздел 2.5.1). Все С3-рецепторы играют важнуюроль в контроле активации комплемента, ингибируя связывание С3 с поверхностью собственных клеток и ускоряя отделение компонентов комплементаот иммунных комплексов.130Глава 2. Врожденный иммунитетТаблица 2.19. Рецепторы для компонентов комплемента на клетках человекаНазвание Лиганды Молекулярнаямасса, кДаЭкспрессирующиеклеткиБиологическиефункцииCR1(CD35)C3b,iC3b,C4b,C3d160–250Эритроциты, моноциты/макрофагиОпсонизация,расщепление С3b,клиренс иммунныхкомплексовCR2(CD21)iC3b,C3dg,C3d140В-клетки, Т-клетки,естественныекиллерыИммунорегуляция,связывание вирусаЭпштейна–БаррCR3(CD11b/CD18)iC3b170/95Моноциты/макрофа- Опсонизация, расги, нейтрофилыщепление iC3bCR4(CD11c/CD18)C3b,iC3b,C3dg150/95Моноциты/макрофа- Опсонизацияги, нейтрофилыC3aRC3a59Тучные клетки, базо- Освобождение медиаторов, хемотаксисфилы, моноциты/макрофаги, нейтрофилыC5aRC5a43Нейтрофилы, моноциты, базофилы,эозинофилыОсвобождение медиаторов, хемотаксисС5L2C5a41Нейтрофилы, незрелые дендритныеклеткиТо же; выражено слабее2.3.4.3.
Активация, обусловленная связыванием рецепторов фагоцитов.Формирование фагоцитарной чашиРаспознавание мишеней фагоцитоза через различные мембранные рецепторы фагоцитов приводит к запуску процессов активации, отличающихсядеталями, но приводящих к одинаковому результату — погружению и последующему разрушению частицы. Наиболее полно изучены активационные сигнальные процессы, запускаемые при адгезии опсонизированныхклеток (особенно вариант передачи сигнала через FcγR). Этот и C3R-зависимый варианты активации фагоцитов схематично изображены на рис. 2.27.На начальных стадиях фагоцитоза основные события происходят на обращенном к мишени участке поляризованной клетки, где должна сформироваться временная структура, называемая фагоцитарной чашей (phagocytic cap).На поверхности патогена обычно фиксировано несколько молекул антител.Они обусловливают объединение Fc-рецепторов в кластеры в результатеперекрестного сшивания.
Это приводит (за счет конформационных изменений) к активации прилежащих к цитоплазматической части рецепторовтирозинкиназ семейства Src. Эти киназы фосфорилируют цитоплазматические участки рецептора, в том числе остатки тирозина в мотиве ITAM,а также контактирующие с ними киназы семейства Syk. ФосфотирозиныITAM обеспечивают связывание этого мотива с SH2-доменами1312.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитетаРецепторыГТФ:обменивающиефакторы (GEF)DOC180VavГТФазаCdc42ЭффекторыРезультатC3RFcRRAC1WAVEСтабилизацияF:актинаPAK1ARF6PI5KWASPArp2/3:зависимаяполимеризация актинаRhoAROCKКонтракциямиозинаРис. 2.27.
Сигнальные пути, запускаемые связыванием рецепторов для опсониновSyk-киназ. Далее активационная волна передается на ряд ферментов, определяющих дальнейший ход событий.На данном этапе наиболее важна активация двух ферментов: PI3K иPLC. PI3K катализирует превращение фосфатидилинозитол 4,5-дифосфата(PI4, 5P2) в фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат (PI3, 4, 5P3), а PLC — расщепление PI4, 5P2 с образованием диацилглицерола (DAG) и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С. При этом уровеньPI4, 5P2 не уменьшается благодаря его синтезу при участии фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназы.
Выключение PI3K и PLC предотвращает развитие фагоцитоза.Следующий этап активации направлен на образование продуктов, участвующих в полимеризации актина — процесс, на котором основан фагоцитоз. Для реализации этого этапа необходимо участие ГТФаз — Rac-1,Cdc42 (их активность преобладает при FcγR-зависимом фагоцитозе) и Rho(задействована преимущественно в комплемент-зависимом поглощениичастицы).
Нити актина окружают основание формирующейся фагоцитарной чаши. За их адгезию к мембране в этих участках отвечают белкисемейства MARCKS (Myristoylated alanine-rich C kinase substrate), активируемые протеинкиназой С.Активация ГТФаз происходит с участием белков обмена гуанидиновых нуклеотидов — GEF-белков (GEF — Guanine nucleotide exchanging factor). Участие в фагоцитозе наиболее четко показано для малого белка Vav,обладающего высоким сродством к PI3, 4, 5P3 и обеспечивающего активациюГТФаз семейства Rho.
В сборке F-актина основная роль принадлежитGEF-комплексу Arp1/2. Активацию этого комплекса осуществляет ГТФазаCdc42 с участием белка WASP (Wiskott–Aldrich syndrome protein) — белок, связывающий нити актина с мембраной; дефект WASP приводит к развитиюсиндрома Вискотта–Олдрича — см. раздел 4.7.1.5). WASP выполняет роль132Глава 2. Врожденный иммунитетсвязующего звена между прикрепленными к мембране фосфоинозитидамии GEF-комплексом Arp1/2. Полимеризацию актина контролируют и другиебелки, однако их роль изучена мало.Таким образом, полимеризация актина в сочетании с погружениемчастиц составляет основу формирования фагоцитарной чаши — главногорезультата рассмотренных процессов и исходной позиции следующего этапафагоцитоза.2.3.4.4. Формирование и созревание фагосомыСуществуют различия в феноменологии процесса погружения частицыв зависимости от того, какие рецепторы участвуют в ее распознавании.При FcγR-зависимом фагоцитозе в захвате объекта участвуют псевдоподии,тогда как при комплемент-зависимом фагоцитозе частица погружается вклетку без их формирования.
Хотя в инициации фагоцитоза задействовано несколько миозинов, в формировании псевдоподий главная роль принадлежит миозину Х, активация которого происходит при связывании спродуктами PI3K. Миозин Х рассматривается как основной «двигатель» приформировании фагосомы.В фагоцитозе участвуют большие площади мембраны, иногда превышающие исходную площадь всей плазмолеммы.
Увеличение площади клеточноймембраны происходит за счет фокального экзоцитоза — мобилизации внутриклеточных мембран (главным образом за счет ранних эндосом, но такжес участием поздних эндосом и эндоплазматического ретикулума), а также засчет формирования мембран de novo. В этих процессах задействована ГТФазаArf-6 (ADP-ribosylation factor), а также несколько групп белков, доставляющихмембранный материал в зону фагоцитоза. Таким образом, мембрана формирующейся фагосомы мозаична, собрана из кусков различного происхождения. Слияние мембранных фрагментов происходит с участием белка VAMP3и родственных факторов семейства SNARE под контролем ГТФазы Rab.Погружение частицы обусловлено сокращением нитей актина, сконцентрированных вокруг фагоцитарной чаши. Погружение формирующейсяфагосомы в клетку заверашется смыканием над ней мембраны, подобнозастежке-молнии. Сразу после этого нити актина исчезают из окруженияфагосомы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
