А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 39
Текст из файла (страница 39)
Клеточные механизмы врожденного иммунитета147Цитокины — наиболее важная для реализации и регуляции иммуннойзащиты группа продуктов, выделяемая моноцитами/макрофагами. Этиклетки секретируют все провоспалительные цитокины — TNFα, IL-1, IL-6,IL-8, IL-12, IL-18, IL-23; все провоспалительные хемокины, интерфероны(в наибольшей степени IFNα, в наименьшей — IFNγ) и колониестимулирующие факторы. Таким образом, моноциты/макрофаги служат источникомфакторов, определяющих развитие воспалительной реакции и участвующихв большинстве реакций врожденного иммунитета.
Кроме того, макрофаги, наряду с дендритными клетками, обеспечивают запуск адаптивногоиммунного ответа, эффекторами которого служат лимфоидные клетки.Макрофаги секретируют компоненты комплемента (практически все) иэйкозаноиды (простагландины, лейкотриены). Эти клетки вырабатываютгомеостатические факторы, поддерживающие нормальное регулируемоефункционирование многих основных систем организма: молекулы межклеточного матрикса (фибрионоген, тромбоспондин, протеогликаны), факторысвертывания крови, значительную часть белков сыворотки крови, в частности, транспортные белки (трансферрин, α2 -макроглобулин).
Макрофагивыделяют активные пептиды — провоспалительные (вазоактивные пептиды и т.д.) и регуляторные (гормоны). Факторы, секретируемые макрофагами, участвуют в иммунопатогенезе атеросклероза. Эти клетки секретируютлипопротеиновую липазу (способствует образованию из липопротеиновнизкомолекулярных липидных метаболитов, способных проникать в стенки артерий) и аполипопротеин А. Макрофаги могут участвовать в транспорте поглощенных ими липидных соединений в стенку сосуда.Макрофаги спонтанно секретируют белки межклеточного матрикса, компоненты комплемента, различные сывороточные белки, факторы липидного метаболизма. При активации макрофагов включаются гены большинствавырабатываемых ими продуктов, а также усиливается продукция некоторыхконститутивно синтезируемых веществ (С2, С4, фибронектина).
Однакообразование макрофагами некоторых веществ (например, липопротеиновойлипазы) при активации, наоборот, ослабляется. Моноцитам/макрофагамне свойственно ни характерное для нейтрофилов взрывообразное выделение продуктов, ни характерное для лимфоцитов медленное развертывание секреции. Для экспрессии индуцибельных генов обычно требуется20–30 мин, а синтез белковых продуктов начинается в пределах 1 часа.Продолжительность экспрессии генов и секреции продуктов макрофагами,как правило, не превышает 1 суток.Таким образом, секреторная активность свойствена всем миелоиднымклеткам, участвующим во врожденном иммунитете.
Для гранулоцитовхарактерна быстрая дегрануляция, обычно сопряженная с внеклеточноймикробоцидностью. Для моноцитов/макрофагов характерен регулируемыйсекреторный процесс, зависящий от аппарата Гольджи; при этом они выделяют множество факторов, обладающих иммунорегуляторной и гомеостатической функцией.2.3.6.3. Контактная киллерная активность миелоидных клетокРеализация миелоидными клетками 2 из 3 основных типов цитотоксичности (внутри- и внеклеточного) описана выше. Нейтрофилы и моноци-148Глава 2. Врожденный иммунитетты/макрофаги относят к «профессиональным» фагоцитам. Фагоцитарнаяактивность в умеренной степени свойствена также эозинофилам, базофилам и тучным клеткам. Внеклеточный цитолиз задействован в антипаразитарной и, возможно, противоопухолевой защите, осуществляемой эозинофилами и нейтрофилами.
Для миелоидных клеток также характерен 3-й типцитотоксичности — контактный цитолиз. Мишенью при этом выступают нестолько сами патогены, сколько инфицированные ими клетки.Обязательное условие контактного цитолиза (как отражено в названии) — установление контакта между клетками, включающего две составляющие: неспецифическую адгезию и рецепторное распознавание. В адгезии участвуют молекулы интегринов, прежде всего β2 -интегрин LFA-1 (αLβ2),экспрессируемый на миелоидных клетках. Рецепторами αLβ2 на клеткемишени служат молекулы суперсемейства иммуноглобулинов — ICAM-1и ICAM-2. Взаимодействие этих молекул обеспечивает прочное взаимное прилипание клеток. Более специфичное рецепторное взаимодействиеосновано на распознавании мембранными рецепторами миелоидных клеток молекул опсонинов, представленных на поверхности клетки-мишени.Наиболее характерные лиганды для рецепторов миелоидных клеток —Fс-участки IgG-антител и фрагменты компонентов комплемента (iC3b и др.).В распознавании участвуют в первом случае Fc-, а во втором — СR-рецепторы, широко представленные на поверхности миелоидных клеток (особенноактивированных).
FcγRI экспрессирован на макрофагах и активированных клетках других типов; FcγRIIA и FcγRIII — на всех разновидностяхмиелоидных клеток. В результате таких взаимодействий устанавливаетсяпрочный контакт между клеткой-эффектором и мишенью.После формирования контакта в клетку-мишень передается летальныйсигнал, приводящий к ее апоптозу (см. раздел 3.4.1.5). Механизмы киллинга, осуществляемого миелоидными клетками, не выяснены.
Очевидновыделение цитотоксических веществ происходит за счет экзоцитоза фаголизосом. Эффективность секретируемых факторов повышается благодарятесному контакту клеток. Апоптоз могут индуцировать цитокины, секретируемые лейкоцитами (например, TNFα, дейтсвующий через рецептор TNFRI на клетке-мишени). В индукции апоптоза участвуют такжесигналы, поставляемые в клетку-мишень мембранными индукторамиапоптоза (Fas-лигандом, TRAIL) через специализированные рецепторы(Fas-рецептор, DR3, DR4). Контактный цитолиз, осуществляемый доставкой в клетки-мишени цитотоксических веществ типа гранзимов, наименеевероятен, поскольку требует высокой специализации клеток, свойственной естественным киллерам и цитотоксическим Т-лимфоцитам, но немиелоидным клеткам.Особую роль в контактном цитолизе играют армированные макрофаги —разновидность активированных макрофагов с фиксированными на ихповерхности антителами.
Этот эффекторный механизм будет рассмотренпри описании защитного действия антител (см. раздел 3.6.2.4).Следует, однако, отметить, что контактный цитолиз не служит основным эффекторным механизмом миелоидных клеток при осуществленииими защитных реакций. Вероятно, это связано с функциональными особенностями этих клеток. Объективная потребность в контактном цитолизе2.4. Вклад лимфоидных клеток во врожденный иммунитет...149в рамках врожденного иммунитета обусловливает привлечение в эту систему лимфоидных клеток — естественных киллеров.2.4. ВКЛАД ЛИМФОИДНЫХ КЛЕТОК ВО ВРОЖДЕННЫЙИММУНИТЕТ.
ЕСТЕСТВЕННЫЕ КИЛЛЕРЫОсновные эффекторы в системе врожденного иммунитета — миелоидныеклетки. Они играют основную роль в распознавании PAMP и осуществлениифагоцитоза, обеспечивающего внутриклеточный киллинг. Однако в реализации функций врожденного иммунитета участвуют также и лимфоцидныеклетки — естественные киллеры, или NK-клетки (от Natural killer).
Они былиоткрыты позже «классических» популяций лимфоцитов — Т- и В-клеток —....в 1974 г. [И. Геллстрём (I. Hellstro m), К.Е. Геллстрём (K.E. Hellstro m)]. Этимклеткам свойствен особый способ выявления чужеродных молекул, отличный от распознавания как образов патогенности миелоидными клетками,так и антигенов лимфоцитами. Естественные киллеры распознают сигналыопасности в виде эндогенных стрессорных молекул, а основная функция этихклеток — контактный цитолиз несущих сигналы опасности клеток.
Такимобразом, несмотря на формальную принадлежность естественных киллеровк системе врожденного иммунитета, основная их функция значительно отличается от таковой миелоидных клеток.К клеткам врожденного иммунитета относят также некоторые разновидности лимфоцитов, а именно γδТ-клетки, NKT-клетки и В1-лимфоциты.Однако их роль в естественной защите пока изучена недостаточно.
Крометого, В1-лимфоциты и γδТ-клетки участвуют также в реакциях адаптивного иммунитета. Эти субпопуляции лимфоцитов обычно обозначают как«подобные клеткам врожденного иммунитета» (innate-like cells). ПодробноγδТ-клетки, NKT-клетки и В1-лимфоциты будут рассмотрены в соответствующих разделах (см. разделы 3.3.1.3, 3.3.2.6, 3.3.2.7, 3.6.4).2.4.1. Характеристика естественных киллеровЕстественные киллеры — довольно крупные (10–12 мкм в диаметре)лимфоциты с азурофильной зернистостью в цитоплазме. Их характеризуюткак большие гранулярные лимфоциты. Главное отличие NK-клеток от других популяций лимфоцитов — отсутствие на естественных киллерах антигенспецифических рецепторов, кодируемых генами, перестраиваемыми впроцессе дифференцировки клеток (как это свойственно другим лимфоцитам — см. раздел 3.1.4). С этим связано отсутствие клональной структурыпопуляции NK-клеток: все естественные киллерные клетки идентичны построению их ключевых рецепторов.
Основные маркеры NK-клеток у мышей —молекула адгезии NK1.1, у человека — комбинация молекул CD56 и CD16.СD56 — молекула гомофильной адгезии; она экспрессирована на нервныхи мышечных клетках, а также на некоторых Т-лимфоцитах. CD16 — низкоаффинный Fc-рецептор FcγRIII, представленный на нейтрофилах и моноцитах. Ни один из этих двух маркеров не специфичен для NK-клеток.Характерная особенность естественных киллеров, имеющая прямоеотношение к выполнению ими своей основной функции, — наличие цито-150Глава 2.
Врожденный иммунитетплазматических азурофильных гранул. Как и гранулы гранулоцитов по своемугенезу они представляют разновидность лизосом, хотя и имеют некоторыечерты секреторных везикул. Величина гранул варьирует от 100 до 500 нм.Перфорин, гранзимы и гранулолизин — основные компоненты гранулNK-клеток, связанные с их цитолитической функцией. Перфорин — белок смолекулярной массой 66–70 кДа. Это структурный аналог терминальногокомпонента комплемента С9. Перфорин способен полимеризироваться вгидрофобном окружении (см. далее) и формировать поры в мембране клетки-мишени. Гранзимы — сериновые протеазы. Выделяют несколько разновидностей гранзимов (А, В, С), из которых гранзим В, проникающий в клетку-мишень через перфориновые поры, индуцирует ее апоптоз.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
