А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 47
Текст из файла (страница 47)
Гидрофобный участок в молекуле С8 более протяженный, чемв С7. В связи с этим комплекс С5bС6С7С8 насквозь прошивает мембрану.Уже на этом этапе комплекс факторов комплемента способен формироватьпоры. Однако их диаметр слишком мал (3 мкм), чтобы нарушить изоляцию клеток от среды и вызвать ее гибель. Комплекс С5bС6С7С8 вызываетмедленный лизис только эритроцитов. Возможно, этот слабовыраженныйлизис клеток играет роль в защите от некоторых патогенов, посколькугенетические дефекты любого из факторов от С5 до С8 приводят к нарушению устойчивости к нейссериям, тогда как дефект С9 такого эффектане вызывает.Завершающий этап формирования литического комплекса состоит в присоединении к комплексу С5bС6С7С8 12–20 молекул С9, повышающих литическую активность комплекса в 1000 раз.
Подобно родственному белку —перфорину, С9 способен к полимеризации. Поскольку С9 имеет гидрофобный участок, он встраивается в мембрану и полимеризуется в ней с2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета179образованием пронизывающего мембрану цилиндра, используя в качестве «строительного каркаса» комплекс С5bС6С7С8. Цилиндр, образуемыйкомпонентами С9, может быть извлечен из мембраны только с помощьюдетергентов. Внутрь цилиндра обращены гидрофильные участки молекулы,а гидрофобные участки — в сторону мембранного окружения. Молекулярнаямасса комплекса (1–1,7)×103 кДа. Высота цилиндра — около 15 нм, диаметр —8–12 нм.
Формирующиеся поры обеспечивают возможность поступленияв клетку протонов, ионов Na+ и молекул воды (но не белков), что можетпривести к разрыву мембраны и гибели клетки по механизму некроза.В то же время роль прямого повреждения мембраны очевидна только дляэритроцитов, но не для бактериальных клеток.Комплекс С5bС6С7С8С9n может сформироваться и в жидкой фазе, ноон лишен активности из-за присутствия в его составе сывороточногобелка — фактора S, препятствующего формированию литически активногодимера C5bС6С7С8С9.
Аналогичной ингибирующей активностью обладают липопротеины низкой плотности. Некоторые ингибирующие вещества(протектин, DAF, С4bp, гликофорин) взаимодействуют с атакующим комплексом в составе мембраны и препятствуют лизису клеток, в частности,аутолизу клеток хозяина.2.5.1.6. Факторы контроля системы комплементаУже упоминалось о факторах, инактивирующих и расщепляющих активные компоненты комплемента. Эти факторы играют важную роль в предотвращении повреждающего действия комплемента на собственные клеткиорганизма, разрушая активные компоненты на клеточной мембране и в растворимой фазе.
Компоненты комплемента, фиксированные на бактериальных клетках, расщепляются факторами рассматриваемой группы медленнеепредставленных в свободной форме.При запуске классического пути активации комплемента действуютC1-ингибитор (C1inh). С1inh относят к семейству антитрипсиновых протеаз(серпинов). Он специфически связывает C1r и C1s, блокируя их активностьв отношении молекулы С4 и отщепляя их от комплекса C1qrs. Известеннаследственный дефект С1inh, называемый по главному клиническому проявлению ангионевротический отек.
Причина такого отека, иногда представляющего угрозу жизни, состоит в чрезмерной активации калликреина(для которого С1inh служит ингибитором) и образовании вследствие этогоизбыточных количеств кининов.Большинство регуляторных факторов участвуют в контроле центрального звена активации комплемента, связанного с формированием и функционированием С3-конвертаз. Фактор I относят к нейтральным сериновымпротеазам. Он обладает сродством к фрагментам C4b и C3b.
Для проявлениясвоей активности фактору I необходимо наличие кофакторов: сывороточных белков — фактора H и C4Bp (C4 binding protein), а также мембранных белков — С3-рецептора CR1 (Complement receptor 1) и кофакторного белка MCP(Membrane cofactor protein). C4Bp связывает сывороточный белок C4b. ЗатемC4b расщепляется фактором I. Факторы H, CR1 и MCP связывают C3b (какв растворимой фазе, так и на мембране) и облегчают взаимодействие с нимфактора I. Представленный почти на всех ядросодержащих клетках фактор180Глава 2. Врожденный иммунитетDAF (Decay-activating factor, CD55) — мембранный ингибитор C3-конвертазC4bC2b и C3bBb.
DAF вызывает их распад и связывает фрагменты C3b илиC4b. Факторы H и MCP отвечают преимущественно за контроль альтернативного, а C4Bp и DAF — классического пути активации комплемента.На этапе литической атаки регулирующую роль выполняют витронектин,протектин и белок С8Вр (C8-binding protein). Адгезивный белок витронектин(S-протеин) связывается с комплексом C5bС6C7, препятствуя его взаимодействию с мембраной, и блокирует полимеризацию C9. C8Bp препятствуетсвязыванию фактора С9 с С8, взаимодействуя с участком молекулы С8, ккоторому обладает сродством молекула С9.2.5.1.7.
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защитеи поврежденииКомплементзависимый лизис бактериальных клеток — один из факторовпротивоинфекционной защиты, участвующий в повреждении микроорганизмов при инфекционном процессе. В то же время он обусловливает гемолизпри переливании несовместимой крови и анемии аутоиммунного генеза,участвует в повреждении ядросодержащих клеток при аутоиммунной патологии. Однако литическая функция комплемента в отношении ядросодержащих клеток, проявляется весьма слабо в связи с существованием на их поверхности белков, инактивирующих факторы комплемента. В настоящее времясчитают, что система комплемента вносит ограниченный вклад в защиту отпатогенных микроорганизмов.
В частности, комплемент эффективно уничтожает нессерий, поскольку, как уже отмечено, при наследственном дефектекомпонентов литического комплекса снижается резистентность именно кэтим возбудителям. При этом значимость С9 и, следовательно, комплементзависимого цитолиза, подвергается сомнению вследствие полной «безнаказанности» с клинической точки зрения инактивации его гена.Роль системы комплемента в защите от патогенов заключается, повидимому, в первую очередь в опсонизации клеток-мишеней, что делает ихдоступными для действия эффекторных клеток, имеющих рецепторы длякомпонентов комплемента, — прежде всего фагоцитов (макрофагов и нейтрофилов).
Наиболее распространены рецепторы для C3b и его фрагментовC3d, C3bi (см. табл. 2.17), что свидетельствует об особой функциональнойзначимости избыточной фиксации С3b на поверхности клеток. Лимфоцитытоже имеют рецептор для фрагментов C3b (CR2, или CD21). Более того, CR2в качестве корецептора входит в состав рецепторного комплекса В-лимфоцитов (см. раздел 3.1.2). Полагают, что распознавание опсонизированныхклеток лимфоцитами (особенно В-клетками) является одним из механизмов, определяющих их активацию и участие в регуляции иммунных процессов. Иммунорегуляторная роль компонентов комплемента состоит и всолюбилизации (переводе в растворимую форму) иммунных комплексов.Как уже упоминалось, освобождающиеся при активации комплементафрагменты С4а, С3а и С5а — активные хемотаксические и сосудорасширяющие факторы, а С5а и С3а обладают анафилактогенной активностьюи участвуют в реакциях воспаления и гиперчувствительности (отсюда ихназвание — анафилатоксины).
Рецепторы для этих фрагментов присутствуют на поверхности нейтрофилов и макрофагов, что обусловливает хемо-1812.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитетатаксический эффект названных фрагментов, а также на тучных клетках ибазофилах, что определяет их анафилактогенные функции. С4а, С3а и С5аиграют особую роль в системе комплемента, поскольку факторы, ограничивающие их действие, отсутствуют (у всех остальных компонентов системыкомплемента ингибиторы имеются).Система комплемента взаимодействует с другими гуморальными системами, активируемыми при воспалительных процессах и способствуетвовлечению этих систем в реакцию иммунного воспаления. Наконец,отложение компонентов комплемента в составе иммунных комплексовна биологических мембранах инициирует развитие иммунопатологии врезультате привлечения в очаг поражения макрофагов и других эффекторовиммунного воспаления.2.5.2.
Белки острой фазы воспаления. ПентраксиныНекоторые гуморальные реакции врожденного иммунитета по своему назначению аналогичны реакциям адаптивного иммунитета и могутрассматриваться как их эволюционные предшественники. Такие реакцииврожденного иммунитета имеют преимущество перед адаптивным иммунитетом в быстроте развития, однако недостаток их заключается в отсутствии специфичности в отношении антигенов. Пару сходных по результатамреакций врожденного и адаптивного иммунитета мы рассмотрели выше вразделе, посвященном комплементу (альтернативная и классическая активация комплемента). Другой пример будет рассмотрен в данном разделе:белки острой фазы в ускоренном и упрощенном варианте воспроизводятнекоторые эффекты антител.Белки (реактанты) острой фазы представляют группу протеинов, секретируемых гепатоцитами.
При воспалении продукция белков острой фазыизменяется. При усилении синтеза белки называют положительными, а припонижении синтеза — отрицательными реактантнами острой фазы воспаления. Перечень белков острой фазы, относящихся к этим двум группам,представлен в табл. 2.25. Динамика и выраженность изменений сывороточной концентрации различных белков острой фазы при развитии воспалениянеодинакова: концентарция С-реактивного белка и сывороточного амилоида Р возрастает очень сильно (в десятки тысяч раз) — быстро и кратковременно (практически нормализуется к концу 1-й недели); уровни гаптоглобинаи фибриногена возрастают слабее (в сотни раз) соответственно на 2-й и 3-йнеделях воспалительной реакции.
В данной главе будут рассмотрены толькоположительные реактанты, участвующие в иммунных процессах.Таблица 2.25. Положительные и отрицательные реактанты острой фазы у человекаГруппа белковПоложительныереактанты острой фазыОтрицательныереактанты острой фазыПентраксиныС-реактивный белок, сывороточныйамилоид А, пентраксин 3НетТранспортныебелкиМаннозасвязывающий белок, гаптогло- Трансферрин,бин, гемопексин, церулоплазмин, орозо- ретинолсвязывающиймукоид, преальбумин, липокалиныбелок182Глава 2. Врожденный иммунитетОкончание табл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
