А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 49
Текст из файла (страница 49)
Данные об относительнойроли различных рецепторов гистамина в реализации его действия оченьважны, поскольку многие антиаллергические препараты представляютсобой блокаторы Н1 (но не Н 2 и других) рецепторов гистамина.2.5.4. Липидные медиаторы. ЭйкозаноидыВажную роль в регуляции иммунных процессов, а также в развитииаллергических реакций играют гуморальные факторы липидной природы.Наиболее многочислены и важны из них эйкозаноиды.Эйкозаноиды — продукты метаболизма арахидоновой кислоты — жирной полиненасыщенной кислоты, молекула которой содержит 20 атомовуглерода и 4 ненасыщенные связи. Арахидоновая кислота образуется измембранных фосфолипидов как прямой продукт действия фосфолипазыА (PLA) или косвенный продукт превращений, опосредованных PLC.Образование арахидоновой кислоты или эйкозаноидов происходит приактивации различных типов клеток, особенно участвующих в развитиивоспаления, в частности аллергического: эндотелиальных и тучных клеток, базофилов, моноцитов и макрофагов.
Схема превращений арахидоновой кислоты представлена на рис. 2.46, а структура и биологическаяактивность образующихся при этом продуктов — на рис. 2.47 и в табл. 2.26соответственно. Метаболизм арахидоновой кислоты может проходить по2 путям — катализироваться циклооксигеназой или 5’-липоксигеназой.Циклооксигеназный путь приводит к образованию простагландинов итромбоксанов из нестабильных промежуточных продуктов — эндоперекисных простагландинов G2 и H2, а липоксигеназный — к образованию лейкотриенов и 5-гидроксиэйкозатетраеноата через промежуточные продукты(5-гидроперокси-6,8,11,14-эйкозатетраеновую кислоту и лейкотриен А4), атакже липоксинов — продуктов двойной липоксигенации (под действиемдвух липоксигеназ — см.
далее).Простагландины и лейкотриены во многих отношениях проявляют альтернативные физиологические эффекты, несмотря на то, что внутри этихгрупп существуют значительные различия в активности. Общее свойствоэтих групп факторов — преобладающее действие на стенку сосудов и гладкие мышцы, а также хемотаксический эффект. Эти эффекты реализуютсяпри взаимодействии эйкозаноидов со специфическими рецепторами наповерхности клеток. Некоторые представители семейства эйкозаноидовусиливают действие других вазоактивных и хемотаксических факторов,например, анафилатоксинов (С3а, С5а).Лейкотриены (LT) — С20 -жирные кислоты, молекула которых в положении 5 содержит ОН-группу, а в положении 6 — боковые серосодержащие1872.5.
Гуморальные факторы врожденного иммунитетаФосфолипидыклеточной мембраныФосфолипазы А и СЦиклокигеназаАрахидоновая кислотаЛипоксигеназаЛЕЙКОТРИЕНЫПРОСТАГЛАНДИНЫLTA4PGG2, PGH2PGE2, PGD2, PGFα2PGI2LTB4TXA2LTC4LTD4LTE4Рис. 2.46. Метаболизм арахидоновой кислоты: LT — лейкотриены; PT — простагландины; TX — тромбоксанOHOOHOSCH3 NHЛейкотриен C4HOONOHOHONH2OHOOHSЛейкотриен D4OCH3NH2 NHOHOOOHOHЛейкотриен E4SOCH3 NH2 OHHOOHПростагландин D2O CH3OOHРис. 2.47. Химическая структура иммунологически наиболее значимых эйкозаноидов188Глава 2. Врожденный иммунитетцепи, например глутатион. Выделяют 2 группы лейкотриенов: одна изних включает лейкотриены С4, D4 и Е4, называемые цистеиниллейкотриенами (Cys-LT), во вторую входит один фактор — лейкотриен B4.Лейкотриены образуются и секретируются в течение 5–10 мин после активации тучных клеток или базофилов.
Лейкотриен C4 присутствует в жидкой фазе в течение 3–5 мин, при этом он превращается в лейкотриен D4.Лейкотриен D4 существует в последующие 15 мин, медленно превращаясьв лейкотриен E4.Таблица 2.26. Биологические эффекты эйкозаноидовНазваниеКлетки-про- Действие надуцентысосудыДействие на ХемотакбронхисическоедействиеАктивацияклетокЛейкотриеныЛейкотри- Макрофаги, Расширяют, Сильныйены D4, C4, тучныеповышаютспазмE4клеткипроницаемостьЛейкотриен B4ТучныеСильно рас- Спазмклетки, ней- ширяюттрофилы+++ПодавляютАктивируетмакрофаги,нейтрофилы,эозинофилы,Т-клеткиПростагландиныПростаМакрофаги, Расширяет,гландин E2 нейтрофилы усиливаяэффект гистаминаРасширяет.На фонедействиялейкотриенов — спазм+Подавляетактивность макрофагов, Т-клеток, агрегациютромбоцитовПростагландиныF2α, D2Макрофаги, РасширяюттучныеклеткиСпазм±ПодавляютагрегациютромбоцитовПростагландин I2ЭндотелийНе влияет–То же–Вызывают агрегацию тромбоцитовСильнорасширяет,повышаетпроницаемостьТромбоксаныТромбоксан A2Макрофаги, СуживаеттромбоцитыСпазмЛейкотриены оказывают свое действие через рецепторы, относящиеся кгруппе пуриновых рецепторов семейства родопсиноподобных рецепторов,7-кратно пронизывающих мембрану и связанных с протеином G (см.
раздел 2.3.2.2). Известны 2 группы рецепторов для лейкотриенов — CysLT-Rи BLT-R соответственно для цистеиниллейкотриенов и лейкотриена B.2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета189В каждую группу входят по 2 разновидности рецепторов (CysLT-R1, Cys-LTR2, BLT-R1 и BLT-R2). Сродство лейкотриена E к CysLT-R выше, чем лейкотриенов D и C. CysLT-R1 имеет максимальное сродство к лейкотриену D,тогда как CysLT-R2 с одинаковой эффективностью связывает лейкотриены D и C. Рецепторы лейкотриенов экспрессируются на клетках селезенки, лейкоцитах крови, кроме того, CysLT-R1 представлен на макрофагах,клетках кишечника, воздухоносного эпителия, а CysLT-R2 — на клеткахнадпочечников и головного мозга.Цистеиниловые лейкотриены (особенно лейкотриен D4) вызывают спазмгладкой мускулатуры и регулируют локальный кровоток, снижая артериальное давление.
Активность лейкотриена D4 в отношении гладких мышцв 100 раз выше, чем у гистамина, и в 2–4 раза выше, чем лейкотриенов C4и E4. Лейкотриены С4 и Е4 также оказывают хемотаксическое действие, ноболее слабое, чем лейкотриен D4. Цистеиниловые лейкотриены — медиаторы аллергических реакций, в частности, медленной фазы бронхоспазма прибронхиальной астме. Кроме того, они подавляют пролиферацию лимфоцитов и способствуют их дифференцировке.
Ранее комплекс этих факторов(лейкотриены C4, D4 и E4) называли медленнореагирующей субстанцией А. Лейкотриен B4 (дигидроксиэйкозатетраеновая кислота) проявляетхемотаксическое и активирующее действие преимущественно в отношениимоноцитов, макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов и даже Т-клеток. Ещеодин продукт липоксигеназного пути — 5-гидроксиэйкозатетраеноат —менее активен, чем лейкотриены, но может служить хемоаттрактантом иактиватором нейтрофилов и тучных клеток.Простагландины (PG) — С20 -жирные кислоты, молекула которых содержит циклопентановое кольцо.
Варианты простагландинов, отличающиесяпо типу и положению замещающих групп (окси-, гидрокси-), обозначаютсяразличными буквами; цифры в названии означают число ненасыщенныхсвязей в молекуле. Простагландины накапливаются в очаге воспаленияпозже кининов и гистамина, несколько позже лейкотриенов, но одновременно с монокинами (через 6–24 ч после запуска воспаления). Помимовазоактивного и хемотаксического эффекта, достигаемого в кооперации сдругими факторами, простагландины (особенно простагландин E2) оказывают регулирующее действие при воспалительных и иммунных процессах.Экзогенный простагландин E2 вызывает некоторые проявления воспалительной реакции, но подавляет иммунный ответ и аллергические реакции.Так, простагландин E2 снижает цитотоксическую активность макрофагов,нейтрофилов и лимфоцитов, пролиферацию лимфоцитов, выработку этимиклетками цитокинов.
Он способствует дифференцировке незрелых лимфоцитов и клеток других кроветворных рядов. Некоторые эффекты простагландина Е2 связаны с повышением уровня внутриклеточного цАМФ.Простагландины E2 и D2 подавляют агрегацию тромбоцитов; простагландины F2 и D2 вызывают сокращение гладкой мускулатуры бронхов, тогдакак простагландин E2 расслабляет ее.Тромбоксан А2 (ТХА2) — С20 -жирная кислота; в его молекуле есть6-членное кислородсодержащее кольцо. Это очень нестабильная молекула(время полужизни — 30 с), превращающаяся в неактивный тромбоксан В2.190Глава 2.
Врожденный иммунитетТромбоксан А2 вызывает сужение сосудов и бронхов, агрегацию тромбоцитов с высвобождением из них ферментов и других активных факторов,способствующих митогенезу лимфоцитов. Другой продукт циклоксигеназного пути — простагландин I2 (простациклин) — тоже нестабилен. Онпроявляет свое действие через цАМФ, сильно расширяет сосуды, увеличивает их проницаемость, ингибирует агрегацию тромбоцитов.
Нарядус пептидным фактором брадикинином простациклин вызывает ощущениеболи при воспалении.Еще один липидный медиатор — фактор, активирующий тромбоциты(PAF — Platelet activating factor) имеет другое происхождение. Он синтезируется de novo из лизоглицеринового эфира фосфорилхолина в тучныхклетках, базофилах, нейтрофилах и моноцитах при их активации. Вызываяагрегацию тромбоцитов, этот фактор способствует выбросу содержащихсяв них ферментов и активных факторов. Он повышает проницаемость сосудов, вызывая сокращение эндотелиальных клеток, активирует нейтрофилы, вызывает спазм гладкой мускулатуры бронхов и расслабляет гладкиемышцы сосудистой стенки. В связи с коротким сроком жизни PAF играетограниченную роль в развитии аллергических реакций.Последними в ряду эйкозаноидов были открыты липоксины.
Они образуются из арахидоновой кислоты в результате последовательного действиядвух липоксигеназ. Одна из них — 5-липоксигеназа — катализирует синтезлейкотриенов. В качестве другой липоксигеназы при синтезе липоксиновмогут выступать 15-липоксигеназа или 12-липоксигеназа. В результатеобразуются липоксины А4 и В4. К сходному результату приводит действиециклоксигеназы 2 в присутствии аспирина. При этом образуется аспиринстимулированный липоксин (Aspirin-triggered lipоxin), обладающий сходными эффектами с липоксинами А4 и В4. Липоксины быстро метаболизируются моноцитами. Действие этих молекул реализуется через рецепторы,экспрессируемые лейкоцитами, эндотелиальными и некоторыми другимиклетками.
Рецепторы для липоксинов сходны по структуре с лейкотриеновыми и формилпептидными (родопсиноподобными) рецепторами.Биологическое действие липоксинов состоит в подавлении хемотаксисаи адгезии клеток. В результате липоксины подавляют транссосудистуюмиграцию лейкоцитов. В то же время in vitro они вызывают спазм гладкоймускулатуры бронхов и расширяют сосуды. In vivo липоксины отменяютэффекты лейкотриенов. Таким образом, суммарный эффект липоксинов — противовоспалительный, на чем основано использование препаратов липоксинов в клинической практике.2.5.5.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
