А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 52
Текст из файла (страница 52)
раздел 4.7.1.5). Общая β-цепь входитв состав рецепторов GM-CSF, IL-3 и IL-5. Общие цепи имеют IL-7 и TSLP(α-цепь), а также IL-2 и IL-15, IL-4 и IL-13 (в обоих случаях — β-цепь).Роль субъединичного состава в формировании аффинности рецептораудобно иллюстрировать на примере рецептора для IL-2. Все полипептидные цепи, входящие в его состав, участвуют в формировании связывающегоучастка для IL-2 — 3 варианта этого рецептора с разным сродством к IL-2(низким, промежуточным и высоким) различаются по «степени укомплектованности» полипептидными цепями (рис. 2.51). Так, отдельно экспрессируемая α-цепь способна связывать IL-2 с низким сродством (Кd=10-8 М), ноне способна передавать сигнал в клетку. Димер βγ обладает промежуточнымсродством к IL-2 (Kd=10-9 M); этот вариант рецептора присутствует на покоящихся клетках и естественных киллерах, причем на последних он передаетсигнал.
Активированные Т-клетки, а также регуляторные Т-клетки и некоторые естественные киллеры экспрессируют высокоаффинный тримерныйрецептор состава αβγ с Kd=10-10 М.Как правило, рецепторы представлены на поверхности покоящихся клеток в небольшом количестве и нередко в неполном субъединичном составе.Обычно в таком состоянии рецепторы обеспечивают адекватный ответтолько при действии очень высоких доз цитокинов. При активации клетокчисло мембранных рецепторов цитокинов увеличивается на порядки, болеетого, эти рецепторы «доукомплектовываются» полипептидными цепями,как это было показано выше на примере рецептора для IL-2. Под влияниемактивации число молекул этого рецептора значительно возрастает и в ихсоставе появляется α-цепь, ген которой экспрессируется в процессе акти-2.5.
Гуморальные факторы врожденного иммунитета201вации. Благодаря таким изменениям лимфоцит приобретает способностьпролиферировать в ответ на действие IL-2.2.5.5.3. Внутриклеточная передача сигнала при действии цитокиновВ состав С-концевой цитоплазматической части некоторых цитокиновых рецепторов (относящихся к суперсемейству иммуноглобулинов) входит домен, обладающий активностью тирозинкиназы. Все эти киназыотносятся к разряду протоонкогенов, т.е. при изменении генетическогоокружения становятся онкогенами, обеспечивая бесконтрольную пролиферацию клетки.
Эти киназы имеют собственное название. Так, киназу,входящую в состав рецептора M-CSF, обозначают как c-Fms; киназу SCF —c-Kit; известна киназа гемопоэтического фактора — Flt-3 (Fms-like thyrosine kinase 3). Рецепторы, обладающие собственной киназной активностью,запускают передачу сигнала непосредственно, поскольку их киназа обусловливает фосфорилирование как самого рецептора, так и прилежащих кнему молекул.Передача сигнала через домен TIR, общий для рецептора IL-1 и TLR,рассмотрена выше (см. раздел 2.2.4). Сходный путь передачи сигнала отTNF будет рассмотрен далее.
Наиболее типичный вариант проявленияактивности характерен для рецепторов гемопоэтинового (цитокинового)типа, содержащих 4 α-спиральных домена. К цитоплазматической частитаких рецепторов примыкают молекулы тирозинкиназ группы Jak-киназ(Janus-associated family kinases). В цитоплазматической части цепей рецепторов есть специальные участки для связывания этих киназ (проксимальныйи дистальный боксы). Всего известно 5 Janus-киназ — Jak1, Jak2, Jak3, Tyk1и Tyk2. Они в различных комбинациях кооперируются с разными цитокиновыми рецепторами, обладая сродством к конкретным полипептиднымцепям.
Так, киназа Jak3 взаимодействует с γ(с)-цепью; при дефектах гена,кодирующего эту киназу, развивается комплекс нарушений в иммуннойсистеме сходный с наблюдаемым при дефектах гена полипептидной цепирецептора (см. раздел 4.7.1.5).При взаимодействии цитокина с рецептором происходит генерациясигнала, приводящего к формированию транскрипционных факторов иактивации генов, определяющих реакцию клетки на действие цитокина.Одновременно происходит поглощение клеткой комплекса цитокина срецептором и расщепление его в эндосомах. Сама по себе интернализацияэтого комплекса к передаче сигнала отношения не имеет.
Она необходима для утилизации цитокина, предотвращающей его накопление в местеактивации клеток-продуцентов. Большую роль в регуляции этих процессовиграет сродство рецептора к цитокину. Только при достаточно высокойстепени сродства (порядка 10 -10 М) генерируется сигнал и происходит поглощение комплекса цитокина с рецептором.Индукция сигнала начинается с аутокаталитического фосфорилирования связанных с рецептором Jak-киназ, запускаемого конформационнымиизмененями рецептора, которые происходят в результате его взаимодействия с цитокином. Активированные Jak-киназы фосфорилируют цитоплазматические факторы STAT (Signal transducers and activators of transcription), присутствующие в цитоплазме в неактивной мономерной форме.202Глава 2.
Врожденный иммунитетЦитокинβαβPPαJakPSH2PPPSTATPPPPДимеризациярецептораАктивация JacФосфорилированиерецептораФосфорилированиеSTATДимеризацияSTATЭкспрессиягенаРис. 2.52. Принципиальная схема передачи сигнала от цитокинов. Показана ключевая роль тирозинкиназ Jak и транскрипционных факторов STAT в передаче сигналаФосфорилированные мономеры приобретают сродство друг к другу и димеризуются. Димеры STAT перемещаются в ядро и выступают в качестве транскрипционных факторов, связываясь с промоторными участкамигенов-мишеней (рис. 2.52). При действии провоспалительных цитокиновактивируются гены молекул адгезии, самих цитокинов, ферментов окислительного метаболизма и др. При действии факторов, вызывающих пролиферацию клеток, происходит индукция генов, ответственных за прохождениеклеточного цикла и т.д.Выделяют 6 разновидностей факторов STAT.
В передаче сигналов от разных цитокинов принимают участие разные молекулы STAT. Так, в ответена цитокины, рецепторы которых содержат γ(с)-цепь, связанную с киназойJak3, участвуют факторы STAT5а и STAT5b. В передаче сигнала при действии цитокинов семейства IL-6 участвует фактор STAT3, IFNγ — STAT1,IL-12 — STАT4, IL-4 — STAT6 и т.д. (табл. 2.30).2032.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитетаТаблица 2.30. Участие Jak-киназ и транскрипционных факторов STAT в передачесигналов от цитокиновЦитокиныJakSTATIL-2Jak1, Jak3STAT1, STAT3, STAT5IL-4Jak1, Jak3STAT6IL-3, IL-5, GM-CSFJak2STAT5, STAT6IL-6, LIF, OSMJak1, Jak2, TYK2STAT1, STAT3, STAT5IL-7Jak1, Jak3STAT5IL-10Jak1, TYK2STAT1, STAT3, STAT5IL-11Jak1, Jak2STAT1, STAT3IL-12Jak2, TYK2STAT4IL-13Jak1, TYK2STAT6IL-15Jak1, Jak3STAT3, STAT5G-CSFJak1, Jak2STAT3IFNα, IFNβJak1, TYK2STAT1, STAT2, STAT3, STAT4IFN-γJak1, Jak2STAT1Jak/STAT-опосредованный путь передачи сигналов от цитокинов — основной, но не единственный.
С рецептором связаны не толькоJak-киназы, но и киназы семейства Src, а также PI3K. Их активация запускает дополнительные сигнальные пути, приводящие к активации АР-1 идругих транскрипционных факторов. Активируемые транскрипционныефакторы участвуют не только в передаче сигнала от цитокинов, но и вдругих сигнальных путях.Существуют сигнальные пути, участвующие в контроле биологических эффектов цитокинов. Такие пути связаны с факторами группы SOCS(Suppressors of cytokine signaling), содержащей фактор SIC и 7 факторов SOCS(SOCS-1 — SOCS-7).
Включение этих факторов происходит при активациицитокиновых сигнальных путей, что приводит к образованию петли отрицательной обратной связи. Факторы SOCS содержат домен SH2 (см. раздел 3.5.2.1), участвующий в реализации одного из следующих процессов:– прямого ингибирования Jak-киназ в результате связывания с ними ииндукции их дефосфорилирования;– конкуренции с факторами STAT за связывание с цитоплазматическойчастью цитокиновых рецепторов;– ускорения деградации сигнальных белков по убиквитиновому пути.Выключение генов SOCS приводит к нарушению баланса цитокинов спреобладанием синтеза IFNγ и сопутствующей этому лимфопенией и усилением апоптоза.2.5.5.4.
Особенности функционирования системы цитокинов.Цитокиновая сетьИз сказанного выше следует, что при активации клеток чужероднымиагентами (носителями PAMP при активации миелоидных клеток и антиге-204Глава 2. Врожденный иммунитетКлетка:продуцентИндуктор(патоген)ЦитокинРецепторКлетка:мишеньРис. 2.53. Иллюстрация скоординированной индукции выработки цитокинов и экспрессии их рецепторов под влиянием одного и того же индукторанами при активации лимфоцитов) индуцируется (или усиливается до функционально значимого уровня) как синтез цитокинов, так и экспрессияих рецепторов. Это создает условия для локального проявления эффектовцитокинов. Действительно, если один и тот же фактор активирует и клетки-продуценты цитокинов, и клетки-мишени, создаются оптимальныеусловия для локального проявления функций этих факторов (рис.
2.53).Обычно цитокины связываются, подвергаются интернализации и расщеплению клеткой-мишенью, практически не диффундируя от секретируемых клеток-продуцентов. Нередко цитокины бывают трансмембраннымимолекулами (например, IL-1α и TNFα) или представляются клеткам-мишеням в связанном с пептидогликанами межклеточного матрикса состоянии(IL-7 и ряд других цитокинов), что также способствует локальному характеру их действия.В норме цитокины если и содержатся в сыворотке крови, то в концентрациях, недостаточных для проявления их биологических эффектов. Далеена примере воспаления мы рассмотрим ситуации, в которых цитокиныоказывают системное действие (см. раздел 2.5.5.5). Однако эти случаи всегдаявляются проявлением патологии, иногда очень серьезной. По-видимому,локальный характер действия цитокинов имеет для нормального функционирования организма принципиальное значение.
Об этом свидетельствуетвысокая скорость их выведения через почки. Обычно кривая выведенияцитокинов состоит из двух компонент — быстрой и медленной. Т1/2 быстройкомпоненты для IL-1β составляет 1,9 мин, для IL-2 — 5 мин (Т1/2 медленнойсоставляет 30–120 мин). Свойство близкодействия отличает цитокины отгормонов — дальнодействующих факторов (поэтому утверждение «цитокины — это гормоны иммунной системы» принципиально неверно).2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
