А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 54
Текст из файла (страница 54)
В результате происходит образование транскрипционного фактораNF-κB и индукция провоспалительных генов, а также активация инфламмосомы и содержащейся в ней каспазы 1. Активированный фермент расщепляет молекулу-предшественницу IL-1β, и образовавшийся зрелый цитокин смолекулярной массой 18 кДа секретируется клеткой.IL-1α, IL-1β, а также рецепторный антагонист IL-1 имеют общие рецепторы, экспрессируемые спонтанно на многих типах клеток. При активации клеток на них возрастает число мембранных рецепторов для IL-1.Основной из них — IL-1RI — во внеклеточной части содержит 3 иммуноглобулиноподобных домена.
Его внутриклеточная часть представляет TIRдомен, структурно сходный с аналогичными доменами TLR и запускающийте же сигнальные пути (см. раздел 2.2.1). Число этих рецепторов невелико(200–300 на клетку), но они обладают высоким сродством к IL-1 (Kd равен10-11 М). Другой рецептор — IL-1RII — лишен сигнальной составляющей вцитоплазматической части, не передает сигнал и служит рецептором-ловушкой. В передаче сигнала от IL-1RI принимают участие те же факторы, что идля TLR (например, MyD88, IRAK и TRAF6), что приводит к аналогичнымрезультатам — образованию транскрипционных факторов NF-κB и АР-1,вызывающих экспрессию одного и того же набора генов (см. рис.
2.12). Этигены отвечают за синтез провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекуладгезии, ферментов, обеспечивающих бактерицидность фагоцитов, и другихгенов, продукты которых участвуют в развитии воспалительной реакции.К продуктам, секрецию которых индуцируют IL-1, принадлежит и сам IL-1,т.е. в данном случае срабатывает петля положительной обратной связи.Мишенями IL-1 потенциально могут быть любые клетки организма.В наибольшей степени его действие затрагивает эндотелиальные клетки, всевиды лейкоцитов, клетки хрящевой и костной тканей, синовиальные и эпителиальные клетки, многие разновидности нервных клеток. Под влиянием IL-1происходит индукция экспрессии больше 100 генов; с его участием реализуется больше 50 различных биологических реакций.
Основные эффекты IL-1вызывают эмиграцию лейкоцитов и активацию их фагоцитарной и бактерицидной активности. Они влияют также на свертывающую систему и сосудистый тонус, определяя особенности гемодинамики в очаге воспаления. IL-1оказывает многоплановое действие на клетки не только врожденного, но иадаптивного иммунитета, обычно стимулируя проявления и того, и другого.IL-1 обладает множеством системных эффектов. Он стимулирует выработку гепатоцитами белков острой фазы, при действии на центр терморегуляции гипоталамуса вызывает развитие лихорадки, участвует в развитиисистемных проявлений воспалительного процесса (например, в недомогании, снижении аппетита, сонливости, адинамии), что связано с действиемIL-1 на ЦНС.
Усиливая экспрессию рецепторов для колониестимулирующихфакторов, IL-1 способствует усилению гемопоэза, с чем связано его радиозащитное действие. IL-1 стимулирует выход из костного мозга лейкоцитов,210Глава 2. Врожденный иммунитетв первую очередь нейтрофилов, в том числе незрелых, что приводит к появлению при воспалении лейкоцитоза и сдвигу лейкоцитарной формулы влево(накопление незрелых форм клеток). Эффекты IL-1 влияют на вегетативныефункции и даже на высшую нервную деятельность (изменение поведенческих реакций и т.д.).
Мишенями IL-1 могут быть также хондроциты и остеоциты, с чем связана способность IL-1 вызывать разрушение хряща и костипри их вовлечении в воспалительный процесс и наоборот, гиперплазияпатологических тканей (паннус при ревматоидном артрите). Повреждающеедействие IL-1 проявляется и при септическом шоке, повреждении суставовпри ревматоидном артрите и ряде других патологических процессов.Дублирование IL-1 эффектов бактериальных продуктов связано с потребностью в многократном воспроизведении активирующего эффекта патогенов без их диссеминации.
Микроорганизмы стимулируют только клетки, находящиеся в непосредственной близости от места проникновения,прежде всего локальные макрофаги. Затем тот же эффект многократновоспроизводится молекулами IL-1β. Выполнение IL-1 указанной функцииоблегчается экспрессией их рецепторов почти всеми клетками организмапри активации (происходит прежде всего в очаге воспаления).Рецепторный антагонист IL-1 (IL-1RA) гомологичен IL-1α и IL-1β (гомология составляет соответственно 26% и 19%). Он взаимодействует с рецепторами IL-1, но не способен передавать в клетку сигнал. В результате IL-1RAвыступает в роле специфического антагониста IL-1. IL-1RA секретируют теже клетки, что и IL-1, этот процесс не требует участия каспазы 1.
ВыработкуIL-1RA индуцируют те же факторы, что и синтез IL-1, однако некотороеего количество спонтанно продуцируют макрофаги и гепатоциты. В результате этот фактор постоянно присутствует в сыворотке крови. Вероятно,это необходимо для предотвращения негативных последствий системногодействия IL-1, вырабатываемого в значительных количествах при остромвоспалении. В настоящее время проводят испытания рекомбинантногоIL-1RA в качестве лекарственного препарата при лечении хронических воспалительных заболеваний (ревматоидный артрит и т.д.)IL-18 — провоспалительный цитокин, родственный IL-1β: он такжесинтезируется в виде предшественника, конвертируемого с участием каспазы 1; взаимодействует с рецептором, цитоплазматическая часть которогосодержит домен TIR и передает сигнал, приводящий к активации NF-κB.В результате происходит активация всех провоспалительных генов, однакоона выражена слабее, чем при действии IL-1.
Отдельное свойство IL-18 —индукция (особенно в сочетании с IL-12) синтеза клетками IFNγ. В отсутствие IL-12 IL-18 индуцирует синтез антагониста IFNγ — IL-4 и способствуетразвитию аллергических реакций. Действие IL-18 ограничивает растворимый антагонист, связывающий его в жидкой фазе.IL-33 структурно очень близок IL-18. Процессинг IL-33 тоже происходитс участием каспазы 1. Однако этот цитокин отличается от других представителей семейства IL-1 выполняемыми функциями. Своеобразие действияIL-33 значительной степени обусловлено тем, что его рецептор экспрессируется избирательно на Th2-клетках. В связи с этим IL-33 способствует секреции Th2-цитокинов IL-4, IL-5, IL-13 и развитию аллергических процессов.Он не оказывает существенного провоспалительного действия.2112.5.
Гуморальные факторы врожденного иммунитетаФактор некроза опухоли α (ФНОαα или TNFα) — представитель другогосемейства иммунологически значимых белков. Это провоспалительныйцитокин с широким спектром активности. TNFα имеет β-складчатуюструктуру. Он синтезируется в виде функционально активной мембранной молекулы про-TNFα с молекулярной массой 27 кДа, представляющейтрансмембранный белок II типа (т.е. его N-концевая часть направленавнутрь клетки).
В результате протеолиза во внеклеточном домене формируется растворимый мономер с молекулярной массой 17 кДа. МономерыTNFα спонтанно формируют тример с молекулярной массой 52 кДа, представляющий основную форму этого цитокина. Тример имеет колоколовидную форму, причем субъединицы соединяются своими С-концами,содержащими по 3 участка связывания с рецептором, тогда как N-концыдруг с другом не связаны и не участвуют во взаимодействии с рецепторами(а следовательно, и в выполнении цитокином своих функций). При кислыхзначениях рН TNFα приобретает α-спиральную структуру, что обусловливает изменение некоторых его функций, в частности, усиление цитотоксичности. TNF — прототипический член большого семейства молекулсуперсемейства TNF (табл.
2.31). К нему относят лимфотоксины α и β(в растворимой форме существует только первый), а также многие мембранные молекулы, участвующие в межклеточных взаимодействиях (CD154,FasL, BAFF, OX40-L, TRAIL, APRIL, LIGHT), которые будут упоминатьсядалее в различных контекстах. Согласно современной номенклатуре, название членов суперсемейства состоит из сокращения TNFSF и порядковогономера (для TNFα — TNFSF2, для лимфотоксина α — TNFSF1).Таблица 2.31. Основные представители семейств фактора некроза опухоли и егорецепторовФактор (лиганд)TNFα (TNFSF2)Хромосома6рМолекулярнаямасса, кДаРецептор17; тример — 52; TNF-R1, TNF-R2 (TNFRSF1,гликозилирован- TNFRSF2)ная форма — 25,6Лимфотоксинα (TNFSF1)6р22,3TNF-R1, TNF-R2Лимфотоксин β (TNFSF3)6р25,4LTβ-R (TNFRSF3)OX-40L (TNFSF4)1q34,0OX-40 (TNFRSF4; CD134)CD40L (TNFSF5; CD154)Xp39,0CD40 (TNFRSF5)FasL (TNFSF6; CD178)1q31,5Fas/APO-1 (CD95) (TNFRSF6)CD27L (TNFSF7, CD70)19p50,0CD27 (TNFRSF7)CD30L (TNFSF8)9q40,0CD30 (TNFRSF8)4-1BBL (TNFSF9)19p27,54-1BB (TNFRSF9; CD137)TRAIL (TNFSF10)3q32,0ВК4б ВК5APRIL (TNFSF13)17p27,0BCMA, TACILIGHT (TNFSF14)16q26,0HVEM (TNFRSF14)GITRL (TNFSF18)1p22,7GITR (TNFRSF18)BAFF (TNFSF20)1331,2BAFFR, TACI, BCMA212Глава 2.
Врожденный иммунитетОсновные продуценты TNFα, как и IL-1, — моноциты и макрофаги. Егосекретируют также нейтрофилы, эндотелиальные и эпителиальные клетки,эозинофилы, тучные клетки, В- и Т-лимфоциты при их вовлечении в воспалительный процесс. TNFα выявляют в кровотоке раньше других провоспалительных цитокинов — уже через 20–30 мин после индукции воспаления,что связано со «сбрасыванием» клетками мембранной формы молекулы, авозможно также с выбросом TNFα в составе содержимого гранул.Есть 2 типа рецепторов TNF, общие для TNFα и лимфотоксина α —TNFRI (от tumor necrosis factor receptor I) и TNFRII с молекулярной массойсоответственно 55 и 75 кДа. TNFRI присутствует практически на всех клеткахорганизма, кроме эритроцитов, а TNFRII — преимущественно на клеткахиммунной системы.
TNFR образуют большое семейство, в которое входятмолекулы, участвующие во взаимодействии клеток и индукции клеточнойгибели — апоптоза. Сродство TNFα к TNFRI ниже, чем к TNFRII (соответственно около 5×10-10 М и 55×10-11 М. При связывании TNFα-тримера происходит необходимая для передачи сигнала тримеризация его рецепторов.Особенности передачи сигнала от этих рецепторов во многом определяются структурой их внутриклеточной части. Цитоплазматическая частьTNFRI представлена так называемым доменом смерти, от которого поступают сигналы, приводящие к включению механизма апоптоза; TNFRIIлишен домена смерти. Передача сигнала от TNFRI происходит с участиемадапторных белков TRADD (TNFR-associated death domain) и FADD (Fasassociated death domain), тоже содержащих домены смерти. Помимо пути,приводящего к развитию апоптоза (через активацию каспазы 8 или синтез церамида), выделяют еще несколько сигнальных путей, включаемыхс участием факторов TRAF2/5 и RIP-1.
Первый из названных факторовпередает сигнал по пути, приводящему к активации фактора NF-κB, т.е.по классическому пути индукции провоспалительных генов (см. рис. 2.55).Сигнальный путь, активируемый фактором RIP-1, приводит к активацииMAP-каскада с конечным продуктом — транскрипционным фактором АР-1.Этот фактор включает гены, обеспечивающие активацию клетки и предотвращающие развитие апоптоза. Судьбу клетки, таким образом, определяетбаланс про- и антиапоптотических механизмов, запускаемых при связывании TNFα с TNFRI.Реализация функций TNFα связана преимущественно с действием черезTNFRI — выключение соответствующего гена приводит к развитию тяжелого иммунодефицита, тогда как последствия инактивации гена TNFRIIнезначительны.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
