А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 57
Текст из файла (страница 57)
Несмотря на наличие сайтовгликозилирования, молекулы интерферонов I типа обычно не гликозилированы. Гомология внутри группы интерферонов I типа составляет 40–60%, амежду интерферонами I и III типов — 15–20%. Интерфероны III типа имеютструктурное сходство как с интерферонами I типа, так и с IL-10.Ранее считали, что IFNα — продукт моноцитов/макрофагов,IFNβ — фибробластов, а IFNγ — Т-клеток. В настоящее время показано,что спектры клеток, продуцирующих интерфероны, значительно шире идля разных интерферонов они сильно перекрываются. Основной источникинтерферонов I типа — плазмоцитоидные предшественники дендритныхклеток — естественные интерферон-продуцирующие клетки (IPC — interferon-producing cells) (рис. 2.56).
Как упоминалось выше (см. раздел 2.1.6),они циркулируют в кровотоке, составляя 0,2–0,8% от числа мононуклеаров крови. Другой важный источник IFNα — моноциты/макрофаги.Кроме того, IFNα секретируют эпителиальные клетки, фибробласты, апри вирусной инфекции — все инфицированные ядросодержащие клетки.Фибробласты и эпителиальные клетки — основные продуценты IFNβ.
Еговырабатывают также моноциты и макрофаги. Интерфероны III типа продуцируются, по-видимому, всеми перечисленными типами клеток. Высокуюспособность к выработке IFNλ имеют активированные эпителиальныеклетки слизистых оболочек.Поскольку гены интерферонов относят к индуцибельным, для запускасинтеза и секреции этих факторов требуется активация клеток. Индукторы2212.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитетаПлазмоцитоиднаядендритная клеткамДКМфКлетки,инфицирован:ные вирусомIFNαNKТМфВРис.
2.56. Основные клетки-продуценты и клетки-мишени интерферона αинтерферонов разных типов — прежде всего физиологические активаторыклеток-продуцентов, т.е. молекулы, связывающиеся с мембранными рецепторами макрофагов, фибробластов и других клеток, что в норме вызываетактивацию клеток. Например, в макрофагах и фибробластах в индукциисинтеза интерферонов главную роль играет связывание TLR cо своимилигандами.Основные индукторы интерферонов I типа — двуспиральная и односпиральная РНК вирусов, действующие соответственно через TLR-3 икомбинацию TLR-7/TLR-8, а также бактериальная ДНК, содержащая неметилированные мотивы CpG, служащая лигандом для TLR-9.
Индукторамиинтерферонов I типа могут быть также некоторые бактериальные молекулы,в частности ЛПС, рецептором для которого служит комплекс TLR-4/CD14.Синтетические индукторы интерферонов действуют также преимущественно через TLR. В индукции генов интерферонов I типа принимают участиекак MyD88-, так и TRIP-зависимые сигнальные пути (см. раздел 2.2.1).Ключевая роль при этом принадлежит интерфероновым регуляторнымфакторам (IRF — interferon-regulatory factor), особенно IRF3 (для IFNβ) иIRF7 (для IFNα). Показана роль сигналов, поступающих в клетки черезTLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9, в экспрессии генов интерферонов III типа.Интерфероны этой группы (в отличие от интерферонов I типа) могут бытьиндуцированы действием IFNα и IFNβ.Кинетику образования интерферонов разных типов определяют временные параметры активации клеток продуцентов. Индукция генов IFNα222Глава 2.
Врожденный иммунитети IFNβ при активации макрофагов и особенно фибробластов происходитдостаточно быстро, однако медленнее индукции классических провоспалительных цитокинов (пик выработки интерферонов I класса регистрируютчерез 6–12 ч).Интерфероны I и III семейств имеют общие для каждого типа рецепторы. Рецептор для интерферонов I типа (IFNAR) содержит 2 молекулы(IFNAR1 и IFNAR2, или β1 и β2), действующие согласованно. Молекулаинтерферона I типа связывается одновременно с 2 молекулами, встраиваясьмежду ними (рис. 2.57). IFNАR1 содержит 4, а IFNАR2 — 2 внеклеточныхдомена.
Механизм, в соответствии с которым связывание интерфероновI типа (в частности, α и β) с одним и тем же рецептором приводит к разнымпоследствиям, до конца не выяснен. Полагают, что это обусловлено различным сродством к рецептору, а также особенностями внутриклеточнойпередачи сигнала, которые, в свою очередь, определяются типом реагирующих клеток. Рецепторы интерферонов III типа представлены 2 молекулами — IFNAR1 и IL10R2 (содержит цепь, общую с рецептором для IL-10).Рецепторы для интерферонов I типа экспрессирует большинство клетокорганизма, включая лейкоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки,фибробласты.Перекрестное связывание рецепторов молекулой интерферона вызывает их олигомеризацию, что приводит к передаче в клетку сигнала.
Каки в случае интерлейкинов, основные факторы внутриклеточной передачисигнала от рецепторов интерферонов — непосредственно связанные срецептором тирозинкиназы семейства Jak и транскрипционные факторыSTAT. В передаче сигнала от интерферонов I и III типов участвуют киназы Jak1 и Tyk2 (они связаны соответственно с β1- и β2 -цепями рецептора).β1IFNα/βTyk2β2Jak1STAT2STAT1βαIFNγJak1αβJak2Src:κSTAT1аRasPPPRafMEKPГетеродимерIRF9STATPISGF3ГомодимерSTAT1аPPGASMAPKNF:ATCΙΙTAMHCITAPLMPIFNβINOSFCγR1IRFи т.д.Рис. 2.57.
Структра рецепторов интерферонов I и II типов и их взаимодействие слигандами2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета223Активация этих киназ приводит к фосфорилированию факторов STAT1и STAT2 соответственно, а также STAT3. Фосфорилирование необходимодля гомо- и гетеродимеризации молекул STAT и их последующей миграции в ядро, где молекулы STAT связываются с ДНК промоторных участковгенов-мишеней и индуцируют экспрессию этих генов. Передача сигнала отрецепторов интерферонов типа III сходна с таковой для рецепторов интерферонов типа I.Важную роль в регуляции индукции генов интерферонов, и геновмишеней интерферонов (при ответе клеток на действие интерферона)играют транскрипционные факторы, называемые интерфероновымирегуляторными факторами.
Для структуры этих факторов характернообразование «спираль–изгиб–спираль». Интерфероновые регуляторныефакторы, действуя на промоторы различных генов, участвуют в передаче сигнала от TLR и некоторых цитокинов (табл. 2.34). Доказано, что3 фактора этой группы (IRF3, IRF5 и IRF7) непосредственно участвуютв индукции генов интерферонов типа I при активации клеток черезTLR. Комплекс IRF-3 c гетеродимером STAT1/STAT2 взаимодействуетс участком ISRE (IFN-stimulated regulatory element), связывание которогонеобходимо для экспрессии большинства интерферонзависимых генов.Соотношение IRF3 и IRF7 при этом влияет на соотношение экспрессииIFNα и IFNβ. О выраженной полифункциональности этих факторов свидетельствуют разнообразные последствия «выключения» их генов, приводящие к нарушению дифференцировки и гомеостаза лимфоцитов, возникновению проявлений врожденного иммунитета (воспаления), ослаблениюадаптивного иммунного ответа.Таблица 2.34.
Транскрипционные факторы семейства интерфероновых регуляторных факторов (IRF)ФакторИндуцирующиефакторы,рецепторыМишени (гены)Последствия нокаута геновIRF1Интерферонытипов I и IIГены интерферонов Дефект образования iNOS итипа IIL-12. Снижение содержанияγδ-, CD8+αβ Т-клеток, нарушение Th1-ответа.
Устойчивостьк аутоиммунитетуIRF2Интерферонытипов I и IIГены интерферонов Нарушение развития NK- итипа I, антагонист Т-клеток, повышение уровняIRF-1интерферонов типа I, воспалительное поражение кожиIRF3TLR, вирусыИнтерферонытипа IНарушена индукция IFNβ,резистентность к шоку, индуцированному липополисахаридомIRF4Т-клеточныйрецептор, B-клеточный рецептор,TLR, цитокиныГены L-цепи иммуноглобулинов,CD20, CD23, IL-4,ISREЛимфопролиферация, аномалии гомеостаза Т- и В-клеток,снижение уровня иммуноглобулинов, ослабление гуморальногоответа224Глава 2. Врожденный иммунитетОкончание табл.
2.33ФакторИндуцирующиефакторы,рецепторыМишени (гены)Последствия нокаута геновIRF5IFNα, вирусы,p53Гены интерферонов Ослаблены воспалительнаятипа I, хемокинов, реакция и противовируснаяфакторов, контро- защиталирующих клеточный цикл и апоптозIRF6Нет данныхНет данныхIRF7IFNα, TLR-, УФ,EBVГены интерферонов Понижена экспрессия геновтипов I и IIIFNA и IFNB; ослаблена защитаот вирусной инфекцииIRF8IFNγISREОтсутствие плазмоцитоидныхдендритных клеток, снижениесодержания CD8+ Т-лимфоцитов, ослабление ответа наTLR-3, TLR-9IRF9Интерферонытипов I и IISTAT2, STAT2Нарушена передача сигнала черезрецепторы интерфероновНет данныхНаиболее важное свойство интерферонов — их способность оказыватьпрямое противовирусное действие (табл. 2.35, рис. 2.58).
Противовируснаяактивность наиболее высока у интерферонов типа I (α, ω, β); она сильно выражена, хотя и развивается несколько медленнее у интерфероновтипа III. У IFNγ этот тип активности выражен значительно слабее.Для реализации противовирусного действия интерферонов необходимаэкспрессия ряда генов. Один из эффектов интерферонов типов I и IIIсостоит в индукции экспрессии гена протеинкиназы R — серинтреониновой киназы, контролирующей процессы транскрипции и трансляции. Синтезируемый профермент активируется при взаимодействии сдвуспиральной РНК вирусов и фосфорилирует фактор eIF2α (Eukarioticinitiation factor 2α).
Это приводит к формированию комплекса eIF2α–GDP–eIF1β, ингибирующего транскрипцию РНК в инфицированнойвирусом клетке.Другой механизм противовирусного действия интерферонов связан сэкспрессией генов, кодирующих 2’5’-олигонуклеотидсинтетазу, — мультиферментную систему, катализирующую синтез 2’5’-олигоаденилатов.При связывании 2’5’-олигоаденилатов с неактивной РНКазой L происходит димеризация этого фермента, сопровождающаяся его активацией.Активная РНКаза L обладает эндонуклеазной активностью: она расщепляет одноцепочечную вирусную РНК. Третий путь реализации противовирусного действия интерферонов связан с индукцией белков МхА.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
