А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 60
Текст из файла (страница 60)
Н-цепи этих подклассовиммуноглобулинов обозначают соответствующими греческими буквамис цифрой (γ1, γ2, γ3, γ4, α1, α2). Иммуноглобулины всех классов могутпринадлежать к К- и L-типам в зависимости от присутствия в их составеL-цепей κ- или λ-типов соответственно. У человека соотношение K- иL-типов составляет 3:2. Данные о свойствах иммуноглобулинов разныхклассов и подклассов представлены в табл. 3.1 и отражены на рис. 3.3.Таблица 3.1. Свойства иммуноглобулиновСвойствоIgMIgGIgAIgDIgEМолекулярнаямасса, кДа950150;IgG3 — 165150;димер — 300185190511 или 211Числомономеров2353.1. Молекулы, распознающие антигеныОкончание табл. 3.1IgMIgGIgAIgDIgEВалентностьСвойство522 или 422ИзотипН-цепиμγαδεЧисло С-доменов в Н-цепи54445Число S-S связей междуН-цепями43–12*4 или 513Содержаниеуглеводов, %12381312Содержаниев сыворотке,мг/мл1,513–14**3,5***0,030,00002–0,00055–1023; IgG3 — 7632Скорость синтеза, мг/кгв сутки7,934660,40,0016АктивациякомплементаКлассический путьКлассическийпуть (кромеIgG4)––––Макрофаги/моноциты,нейтрофилыМакрофаги/моноциты,нейтрофилы(слабо)–Тучныеклетки,базофилыСрок полужизни, сутКлетки, связывающие иммуноглобулинчерез FcRФункцииМембранныйВторичныйПреобладаМемб- Реагины;рецептор.иммунныйющий класс ранный защита отПервичный ответ; защита в секретах рецептор паразитовиммунныйот бактерий и слизистыхответвирусовоболочек* — IgG1 — 3; IgG2 — 5; IgG3 — 13; IgG4 — 3.** — IgG1 — 9; IgG2 — 3; IgG3 — 1; IgG4 — 0,5.*** — IgA1 — 3; IgA2 — 0,5.Домены иммуноглобулинов представляют собой глобулы, образованные двумя слоями, содержащими несколько β-складок.
В С-доменеβ-слои содержат 4 и 3 β-складки, в V-домене — оба слоя состоят из4 β-складок. Схема взаимного расположения β-складок отражена нарис. 3.4. Между слоями есть дисульфидная связь, соединяющая складкиВ и F и стабилизирующая структуру домена.
Аналогичные домены парных полипептидных цепей повернуты на 180° относительно друг друга.Противоположную ориентацию имеют также соответствующие доменыН- и L-цепей. Домены контактируют друг с другом при помощи гидрофобных взаимодействий.236Глава 3. Адаптивный иммунитетабвгдРис. 3.3. Изотипы (классы) иммуноглобулинов: а — IgG; б — IgD; в — IgE; г — IgM;д — IgA. Синими линиями отмечены константные, красными — вариабельныедомены, фиолетовыми — J-цепь, зелеными — дисульфидные связи.
Розовые кругиобозначают участки гликозилированияа – С:домен L:цепейб – V:домен L:цепейС:конецДисульфидная связьв – организация β:слоя C:доменаг – организация β:слоя V:доменаДисульфидная связьD E B AG F СD E B AG F C C`C``Рис. 3.4. Схема структуры иммуноглобулиновых доменов (на примере доменов L-цепей). Верхний ряд — пространственная модель С- и V-доменов L-цепей(по McPherson A., Harris L.); нижний ряд — схема расположения β-слоев в доменах2373.1. Молекулы, распознающие антигеныСуперсемейство иммуноглоублиновТакая схема строения доменов (два параллельных организованных определенным образом β-слоя, соединенных дисульфидной связью) очень широко распространена в структуре молекул, функционально значимых дляиммунной системы, — молекул суперсемейства иммуноглобулинов (IgSF).По числу и взаиморасположению слоев выделяют домены C- и V-типов.V-тип подразумевает определенный способ взаиморасположения β-складок,а не вариабельность молекулы (свойственная этим доменам только в составеантигенраспознающих структур — иммуноглобулинов и TCR).
На рис. 3.5представлены некоторые представители обширного суперсемейства иммуноглобулинов. В некоторых случаях молекулы имеют смешанный состав исодержат наряду с иммуноглобулиновыми структурно отличные домены.Пример таких «комбинированных» молекул — MHC, в которых толькоприлежащие к мембране домены принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов, а дистальные имеют иную конфигурацию.Наиболее древний и простой представитель этого семейства — молекула Thy-1, экспрессируемая у человека в основном на нервных клетках, а умышей — также на кроветворных клетках и Т-лимфоцитах. Эта молекула содержит единственный домен V-типа. По-видимому, суперсемействоиммуноглобулинов возникло до зарождения адаптивной иммунной систе-lgThγ:1 (CD90)CD3CD2TCRCD4CD8MHC:ICD28MHC:IICD54IL:1R(ICAM :1) (CD121)Рис.
3.5. Суперсемейство иммуноглобулинов. Синие кружки обозначают С-домены;красные — V-подобные домены. Значки иной формы означают, что домен не относится к суперсемейству иммуноглобулинов238Глава 3. Адаптивный иммунитетмы (об этом свидетельствует наличие молекул с такой структурой у беспозвоночных), но широко использовалось при ее формировании. Наблюдаемоеу позвоночных разнообразие членов этого семейства возникло в результатесочетания дупликаций генов с точечным мутационным процессом.3.1.1.2. V-домены и антигенсвязывающие участки иммуноглобулиновV-домены Н- и L-цепей содержат 4 участка с относительно постояннымсоставом, называемые каркасными участками, и 3 высоковариабельных участка, называемые гипервариабельными (рис.
3.6). Положение гипервариабельных участков варьирует в различных цепях; оно примерно соответствуетрасположению 25–35, 50–60 и 93–102 аминокислотных остатков. Посколькуэти участки играют ключевую роль в распознавании и связывании антигена, их еще называют участками, определяющими комплементарность —CDR (Сomplementarity determining regions).V-домены могут быть одинаково передставлены в иммуноглобулинах всех классов. По строению каркаса выделяют 3 подгруппы Н-цепей,3 подгруппы κ-цепей и 5 подгрупп λ-цепей.
Каркасная последовательностьV-доменов весьма консервативна. Их гомология внутри подгруппы составляет 85–90%.В пространственной структуре V-доменов вариабельные последовательности расположены в зоне изгибов полипептидной цепи, направленнойнавстречу соответствующим участкам V-домена другой цепи (т.е. CDRV:домен L:цепи100ВариабельностьВариабельностьV:домен Н:цепи806040200020FR1406080 100 120ОстаткиFR2FR3FR4(CDR1) (CDR2) (CDR3)50403020100020FR1406080 100 120ОстаткиFR2FR3FR4(CDR1) (CDR2) (CDR3)Рис. 3.6. Локализация гипервариабельных участков, определяющих разнообразиеантигенсвязывающих участков антител, в V-доменах Н- и L-цепей.
На графиках представлено число вариантов аминокислотных остатков, выявленное в каждой позицииV-доменов цепей L и H. В гипервариабельных участках молекул регистрируют значительное превышение уровня вариабельности, по сравнению с остальной частью молекул (по Kabat E.A. et al., 1977)3.1. Молекулы, распознающие антигены239H- и L-цепей направлены навстречу друг другу). В результате формируетсягидрофильный канал, образующий антигенсвязывающий участок (активный центр) иммуноглобулинов.
Он представляет собой полость длиной 6 нми шириной 1,2–1,5 нм (по данным электронной микроскопии). Площадьповерхности, предназначенной для контакта с антигеном, составляет7,2 нм 2 . Пространственная структура этой полости, обусловленная строением гипервариабельных участков, определяет специфичность антител, т.е.их способность распознавать и связывать конкретные молекулы на основепространственного соответствия. Сверхвысокая вариабельность CDR иактивных центров обеспечивает уникальность молекул иммуноглобулинов,синтезируемых В-лимфоцитами одного клона, не только по структуре, но ипо способности связывать различные антигены.В формирование активного центра вносят вклад пространственно разделенные участки Н- и L-цепей.
Гипервариабельные участки V-доменоввходят в состав активного центра не полностью — поверхность антигенсвязывающего участка захватывает только около 30% CDR. Структураактивного центра была первоначально установлена методом мечения посродству, основанным на регистрации места связывания меченых низкомолекулярных лигандов. Позже многие детали структуры активных центровантител и их взаимодействия с антигеном были установлены с помощьюрентгеноструктурного анализа кристаллов молекул антител.Антигенсвязывающая способность V-доменов Н- и L-цепей по отдельности выражена значительно слабее, чем в составе активного центра.Поскольку мономерные иммуноглобулины содержат по две пары Н- иL-цепей, молекула содержит два антигенсвязывающих участка, что наглядно демонстрируется с помощью электронной микроскопии: при связыванииантителами бифункционального лиганда образуются видимые кольцевыеструктуры.3.1.1.3.
С-домены, изотипы и антигенные варианты иммуноглобулиновКак уже говорилось, принадлежность иммуноглобулинов к различнымклассам и подклассам определяется строением и числом их С-доменов.В состав γ-, α- и δ-цепей входит по 3, а в состав μ- и ε-цепей — по4 С-домена (см. табл. 3.1).В С-доменах локализовано большинство участков, распознаваемыхрецепторами клеток (Fc-рецепторами, С-рецепторами для компонентов комплемента). Так, в домене Сγ2 расположены участки связывания скомпонентом комплемента С4b, а также с рецепторами FcγRI и FcγRII.В домене Сγ3 локализован участок связывания с FcγRIII.
В связыванииC1q участвуют и Сγ2, и Сγ3. Особенности строения домена СH2 определяютскорость метаболизма молекул иммуноглобулинов, т.е. продолжительностьих пребывания в циркуляции.Между доменами СН1 и СН2 располагается участок, различный по протяженности в Н-цепях разных изотипов и не входящий в состав доменов.В связи высоким содержанием остатков пролина этот участок обладаетвысокой гибкостью, что и определило его название — шарнирный. Именнов этом участке располагаются сайты расщепления иммуноглобулинов протеазами (см.
рис. 3.2). В нем сосредоточены все дисульфидные связи, соеди-240Глава 3. Адаптивный иммунитетняющие Н-цепи. Число этих связей варьирует от 1 в молекуле IgD до 13 вмолекуле IgG3. Молекула IgG1 содержит 3 дисульфидные связи.Важный элемент молекул иммуноглобулинов — их углеводная компонента. L-цепи лишены стабильных участков гликозилирования. В Н-цепяхони представлены во всех доменах, кроме вариабельного (больше всего вСН2). Число сайтов гликозилирования в иммуноглобулинах разных изотипов различно.
Сайты N-гликозилирования (через остатки аргинина)преобладают над сайтами О-гликозилирования (через остатки серина илитреонина). Молекулы IgG гликозилированы значительно слабее (углеводысоставляют 2–3% массы молекулы), чем иммуноглобулины других классов(12–14%). Молекулярная масса углеводной цепи в составе IgG составляетоколо 2 кДа.
Обычно углеводные цепи имеют основу, образованную остатками маннозы и хитобиозы, и могут содержать две или более «антенн». Хотяуглеводный компонент иммуноглобулина не влияет на его специфичность,он стабилизирует функционально важные детерминанты молекулы, обеспечивает взаимодействие с лектинами, определяет особенности катаболизма ит.д. Гликозилирование может существенно влиять на биологические свойства антител. Так, негликозилированные молекулы IgG обладают меньшимсродством к FcγRI, FcγRII и С1q, чем гликозилированные.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
