А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 55
Текст из файла (страница 55)
На пике воспалительной реакции рецепторы ФНОα могут«сбрасываться» с мембраны и выходить в межклеточное пространство, гдеони связывают ФНОα, оказывая противовоспалительное действие. В связис этим растворимые формы TNFR используют при лечении хроническихвоспалительных заболеваний. При этом оказалось, что препарат на основерастворимого TNFRII оказался клинически наиболее эффективным.Как и IL-1, TNFα усиливает экспрессию молекул адгезии, синтез провоспалительных цитокинов и хемокинов, белков острой фазы, ферментовфагоцитарных клеток и т.д. Наряду с IL-1, TNFα участвует в формированиивсех основных местных, а также некоторых системных проявлений воспале-2.5.
Гуморальные факторы врожденного иммунитета213ния. Он активирует эндотелиальные клетки, стимулирует ангиогенез, усиливает миграцию и активирует лейкоциты. TNFα в большей степени, чемIL-1, влияет на активацию и пролиферацию лимфоцитов. В комбинациис IFNγ TNFα индуцирует активность NO-синтазы фагоцитов, что значительно усиливает их бактерицидный потенциал. TNFα стимулирует пролиферацию фибробластов, способствуя заживлению ран. При повышеннойлокальной выработке TNFα преобладают процессы повреждения тканей,проявляющиеся развитием геморрагического некроза.
Помимо этого TNFαподавляет активность липопротеиновой липазы, что ослабляет липогенез иприводит к развитию кахексии (одно из первоначальных названий TNFα —кахексин). Повышенное высвобождение TNFα и его накопление в циркуляции, например при действии высоких доз бактериальных суперантигенов,вызывает развитие тяжелой патологии — септического шока. Таким образом, действие TNFα, направленное на выполнение защитной функции иподдержание гомеостаза, может сопровождаться тяжелыми токсическимиэффектами (местными и системными), нередко служащими причинойсмерти.IL-6 — провоспалительный цитокин широкого действия.
Он такжеслужит прототипическим фактором семейства цитокинов, включающего,кроме собственно IL-6, онкостатин М (OSM), лейкемия-ингибирующийфактор (LIF), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), кардиотропин-1 (CT-1), а также IL-11 и IL-31. Молекулярная масса IL-6 — 21 кДа. IL-6вырабатывают моноциты и макрофаги, эндотелиальные, эпителиальные,глиальные, гладкомышечные клетки, фибробласты, Т-лимфоциты типаTh2, а также многие опухолевые клетки.
Выработка IL-6 миелоиднымиклетками индуцируется при взаимодействии их TLR с микроорганизмамии их продуктами, а также под влиянием IL-1 и TNFα. При этом в течение2 ч содержание IL-6 в плазме крови возрастает в 1000 раз.Рецепторы всех факторов семейства IL-6 содержат общий компонент —цепь gp130, присутствующую практически на всех клетках организма. Второйкомпонент рецептора индивидуален для каждого цитокина. Специфическаяцепь рецептора IL-6 (gp80) отвечает за связывание этого цитокина, тогда какgp130 участвует в передаче сигнала, поскольку связана с тирозинкиназамиJak1 и Jak2. При взаимодействии IL-6 с рецептором запускается следующая последовательность событий: IL-6-мономер взаимодействует с цепьюgp80, происходит димеризация комплексов (2 молекулы цитокина — 2 цепиgp80), после чего к комплексу присоединяется 2 цепи gр130, что приводит кфосфорилированию Jak-киназ.
Последние фосфорилируют факторы STAT1и STAT3, которые димеризуются, перемещаются в ядро и связывают промоторы генов-мишеней. Цепь gp80 легко «смывается» с клетки; в свободнойформе она взаимодействует с цитокином, инактивируя его, т.е. выступает вкачестве специфического ингибитора IL-6.IL-6 участвует в индукции практически всего комплекса местных проявлений воспаления.
Он влияет на миграцию фагоцитов, усиливая выработкуСС-хемокинов, привлекающих моноциты и лимфоциты, и ослабляя продукцию СХС-хемокинов, привлекающих нейтрофилы. Провоспалительныеэффекты IL-6 выражены слабее, чем у IL-1 и TNFα, в противополож-214Глава 2. Врожденный иммунитетность которым он не усиливает, а угнетает выработку провоспалительныхцитокинов (IL-1, TNFα и IL-6) и хемокинов клетками, вовлеченными ввоспалительный процесс. Таким образом, IL-6 сочетает свойства про- ипротивовоспалительных цитокинов и участвует не только в развитии, но ив ограничении воспалительной реакции.IL-6 — основной фактор, индуцирующий в гепатоцитах экспрессиюгенов белков острой фазы.
IL-6 влияет на различные этапы гемопоэза, в томчисле на пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток. Он служитростовым фактором незрелых плазматических клеток, существенно усиливая гуморальный иммунный ответ. IL-6 влияет также на Т-лимфоциты,повышая активность цитотоксических Т-клеток.IL-17 и связанные с ним цитокины. Группа цитокинов, включающаяразновидности IL-17, привлекла всеобщее внимание в связи с открытиемособой разновидности Т-хелперов — Th17, участвующей в развитии некоторых повреждающих форм воспалительных реакций, в частности, при аутоиммунных процессах (см. раздел 3.4.3.2).
Роль этих цитокинов в реакцияхадаптивного иммунного ответа будет рассмотрена далее. Здесь приведемтолько общую характеристику цитокинов и кратко рассмотрим их роль вреакциях врожденного иммунитета.Семейство IL-17 включает 6 белков, обозначаемых буквами от А до F.Свойствами провоспалительных цитокинов из них обладают IL-17A иIL-17F.
Они представляют собой гомодимеры, скрепленные дисульфиднойсвязью; их молекулярная масса — 17,5 кДа. Эти цитокины продуцируютсяупомянутыми Th17, а также CD8+ Т-клетками, эозинофилами, нейтрофилами. IL-23 стимулирует развитие Тh17-клеток и выработку IL-17.Рецепторы для IL-17 экспрессируются многоми клетками — эпителиальными, фибробластами, клетками иммунной системы, в частности,нейтрофилами. Основной результат взаимодействия IL-17 с рецепторомсостоит, как и при действии других провоспалительных цитокинов, виндукции фактора NF-κB и экспрессии многочисленных NF-κB-зависимых генов воспаления.Один из важных биологических эффектов IL-17 (наряду с IL-23) — поддержание гомеостаза нейтрофилов.
Эти цитокины усиливают образованиенейтрофилов, стимулируя выработку G-CSF. При этом усиление или ослабление выработки IL-17 и IL-23 регулируется численностью нейтрофилов впериферических тканях: снижение числа этих клеток в результате апоптозаприводит к усилению выработки цитокинов.Провоспалительное действие IL-17 реализуется главным образом черезусиление выработки других цитокинов (IL-8, IL-6, γ-CSF, ряд хемокинов) иэкспрессии молекул адгезии. У мышей, трансгенных по IL-17 или по IL-23,развивается системное хроническое воспаление, имеющее интерстициальный характер, с инфильтрацией нейтрофилами, эозинофилами, макрофагами и лимфоцитами различных органов. За этими цитокинами признаютведущую роль в развитии хронических аутоиммунных заболеваний.Семейство IL-12IL-12 был идентифицирован по способности активировать NK-клетки,вызывать пролиферацию Т-лимфоцитов и индуцировать синтез IFNγ.
IL-122.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета215занимает особое место в ряду цитокинов, вырабатываемых клетками системыврожденного иммунитета, поскольку он (как и его главные продуценты —дендритные клетки) служит связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом. С другой стороны, IL-12 входит в тандем IL-12–IFNγ,которому принадлежит ключевая роль в осуществлении иммунной защитыот внутриклеточных патогенов.IL-12 представляет димер, состоящий из субъединиц р40 и р35.
Его суммарная молекулярная масса — 75 кДа. Функциональная активность IL-12связана с его субъединицей р40. «Полномасштабный» IL-12 секретируютактивированные моноциты, макрофаги, миелоидные дендритные клетки,нейтрофилы, эпителиальные клетки барьерных тканей (они продуцируюти IL-12р35 и IL-12p40 субъединицы цитокина). Большинство же клетокорганизма синтезирует только функционально неактивную субъединицуIL-12р35. Количество гетеродимера IL-12, секретируемого клеткой, ограничено субъединицей р35. IL-12p40 синтезируется в избытке и может димеризоваться с образованием гомодимера, выступающего в качестве антагонистаIL-12, а также хемоаттрактанта. Индукторы выработки IL-12 — преждевсего патогены, распознаваемые TLR и другими паттернраспознающимирецепторами. Выработку IL-12 усиливают IL-1, IFNγ, а также межклеточныевзаимодействия, опосредованные CD40-CD154 и другими парами молекулсемейств — TNFR.Рецептор IL-12 сильнее всего экспрессирован на NK-клетках, активированных Th1-клетках и цитотоксических Т-лимфоцитах и в меньшей степени —на дендритных клетках.
Экспрессия рецептора IL-12 активированнымиТ-клетками усиливается под влиянием IL-12, IFNγ, IFNα, TNFα и при костимуляции через рецептор CD28. Рецептор для IL-12 представляет димер,образованный субъединицами IL-12Rβ1 (100 кДа), и IL-12Rβ2 (130 кДа,CD212), с которым ассоциирован белок с молекулярной массой 85 кДа.В связывании IL-12 участвуют и β1 и β2 цепи, тогда как в передаче сигналазадействована преимущественно субъединица IL-12Rβ2. Внутриклеточныйдомен β1-цепи ассоциирован с киназой JAK2, внутриклеточный доменβ2 -цепи — с киназой Tyk2. Киназы фосфорилируют транскрипционныефакторы STAT1, STAT3, STAT4 и STAT5.Главная функция IL-12, обусловленная его способностью стимулировать цитотоксические лимфоциты (NK и T) и индуцировать дифференцировку Th1-клеток (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
