А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 51
Текст из файла (страница 51)
Тем неменее по особенностям их вторичной структуры выделяют несколько групп(рис. 2.48).• Молекулы с преобладанием α-спирализованных тяжей. Они содержат4 α-спиральных домена (2 пары α-спиралей, расположенных под угломдруг к другу). Выделяют короткий и длинный (по протяженностиα-спиралей) варианты. К первому относят большинство цитокиновгемопоэтинов — IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-21, IL-27, IFNγи M-CSF; ко второму — IL-6, IL-10, IL-11 и GM-CSF.абвМолекулы спреобладаниемα:спиралиМолекулы спреобладаниемβ:слоев (β:сендвич)Молекулы,содержащиеα:спираль и β:слоиIL,4TNFαIL,8Рис. 2.48. Трехмерная структура некоторых цитокинов. Приведены трехмерныемодели IL-4, TNFα и IL-8 (СXCL8), отражающие особенности строения цитокинов,различающихся по вкладу в их структуру α-спирализованных участков и β-слоев196Глава 2.
Врожденный иммунитет• Молекулы с преобладанием β-складчатых структур. К ним относят цитокины семейства фактора некроза опухоли и лимфотоксины («β-трилистник»), семейство IL-1 (β-сендвич), семейство TGF (цитокиновый узел).• Короткая α/β-цепь (β-пласт с прилежащими α-спиралями ) — хемокины.• Смешанные мозаичные структуры, например, IL-12.В последние годы в связи с идентификацией большого числа новых цитокинов, иногда родственных ранее описанным, и образующих с ними единые группы, стали широко использовать классификацию, основанную на принадлежности цитокинов к структурно-функциональным семействам (табл. 2.28).Таблица 2.28. Основные семейства интерлейкиновСемействоЦитокиныБиологические функцииФакторы гемопоэтических клетокSCF, Flt3-L, IL-3,Поддержание жизнеспособносэритропоэтин,ти и пролиферации кроветвортромбопоэтин,ных клетокGM-CSF, G-CSF, M-CSF,Интерфероны I и IIIтиповIFNα, IFNβ, IFNδ,IFNκ, IFNτ, IFNω,IFNλ (IL-28, IL-29)Противовирусная, антипролиферативная, иммунорегуляторная активностьСемейство IL-1IL-1 (F1-F11): IL-1α,IL-1β, raIL-1,IL-18,IL-33Провоспалительная активность,участие в развитии иммунногоответаСемейство факторанекроза опухолейTNFα, Ltα, LTβ, а также Провоспалительная активность,мембранные молекулы медиаторы межклеточных взаи(см.
табл. 2.31)модействий, индукция апоптоза, участие в морфогенезеСемейство IL-6IL-6, IL-11, IL-31, OSM, Провоспалительное и иммуноLIFрегуляторное действиеХемокиныГруппы: СС, СХС,СХ3С, СХемотаксис и активация клетокиммунной системыСемейство TGFTGFα, TGFβ, морфогенетические факторыРегуляция воспаления, ангиогенеза, морфогенетическихпроцессовСемейство IL-10IL-10, IL-19, IL-20,IL-22, IL-24, IL-26Иммуносупрессивное действиеСемейство IL-12IL-12, IL-23, IL-27Определение направленияиммунного ответа путем выборапути дифференцировки Т-хелперовTh1-цитокиныIFNγ, IL-2, IL-21Индукция Т-клеточного ответавоспалительного типаTh2-цитокиныIL-4, IL-5, IL-9, IL-13Индукция гуморального иантипаразитарного иммунногоответаСемейство IL-17IL-17A-FМедиаторы хронического воспаления.
Привлекают нейтрофилыВ таблицу включены только факторы, имеющие прямое отношение к развитию ифункционированию клеток иммунной и кроветворной систем.1972.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитетаЕще одна классификация цитокинов (основана на структурных особенностях их рецепторов) будет приведена при описании цитокиновыхрецепторов.Гены цитокинов расположены в самых разных хромосомах, однако внекоторых случаях выявляется определенная закономерность. Так, 6 генов —IL3, IL4, IL5, IL9, IL13, GMCSF — формируют кластер в длинном плечехромосомы 5 человека (сегмент 5q23–33).
В длинном плече хромосомы 2локализованы гены, кодирующие несколько представителей семейства IL-1.Полагают, что это отражает происхождение разнообразия этих генов за счетдупликаций. Гены цитокинов семейства фактора некроза опухоли (TNF,LTA и LТB) расположены в пределах MHC (короткое плечо хромосомы 6);формально их относят к молекулам МНС класса III.Подавляющее большинство генов цитокинов индуцибельные. Это означает, что без специального стимулирующего воздействия ген не экспрессируется и белковый продукт не образуется. Однако существует ряд исключений, например, гомеостатические цитокины (IL-7, IL-15 и некоторыедругие), образуются спонтанно, однако и их выработка, как правило, приактивации усиливается. Спонтанная экспрессия цитокиновых генов характерна на определенных стадиях эмбриогенеза, а также для некоторых типовклеток (в частности, для эпителиальных клеток тимуса, кератиноцитов).Индукторами цитокинов служат, как правило, естественные лиганды клеток.
Для моноцитов/макрофагов — это ЛПС и другие бактериальные продукты, действующие через TLR (рис. 2.49), для лимфоидных клеток — антигены (в экспериментальных условиях также митогены), действующие черезантигенраспознающие рецепторы.Хотя разделение на монокины и лимфокины уже не применяют, необходимо признать, что существует 2 основных типа клеток-продуцентов цитокинов, отличающиеся кинетикой экспрессии генов и выработки белковыхпродуктов (цитокинов) — миелоидные и лимфоидные клетки.
Наиболееактивные продуценты — соответственно моноциты/макрофаги и Т-лимфоциты хелперной (CD4+) субпопуляции. В миелоидных клетках процессыМфАктивация патогенами черезрецепторыТАктивация антигеном через TCRРис. 2.49. Активация макрофагов и Т-лимфоцитов через физиологически значимыерецепторы как условие индукции синтеза цитокинов этими клетками198Глава 2.
Врожденный иммунитетактивации цитокиновых генов и секреции цитокинов происходят быстрее, чем в лимфоидных. Однако даже в клетках одного типа различия вкинетике экспрессии генов и синтеза различных цитокинов могут бытьсущественными. Так, экспрессия гена IL-1β (появление мРНК) в моноцитахчеловека регистрируют через 15 мин после стимуляции ЛПС, она достигаетмаксимума через 3–4 ч, в то время как экспрессия гена IL-1α в тех же условиях начинается через 3–4 ч и достигает максимума только через 11–12 ч.Преобладающее количество белка IL-1α синтезируется в мембраносвязанной форме. У Т-лимфоцитов экспрессию мРНК IL-2 регистрируют через 1 чпосле стимуляции клеток митогеном, и она достигает максимума через4–6 ч, а белковый продукт появляется в секрете через 6–10 ч, достигая максимальной концентрации к 24 ч, после чего секреция ослабевает.Экспрессия генов IFNG и IL4 и синтез соответствующих цитокинов происходит медленнее.
Причины кратковременности экспрессии генов индуцибельных цитокинов — регуляторные механизмы, быстро ограничивающиеэкспрессию гена, а также короткий срок жизни мРНК.2.5.5.2. Рецепторы для цитокиновДействие цитокинов осуществляется через рецепторы. По особенностямструктуры полипептидных цепей выделяют несколько групп цитокиновыхрецепторов. Приводимую классификацию применяют именно к полипептидным цепям.
В состав одного рецептора могут входить цепи, относящиесяк разным семействам. Важность этой классификации обусловлена тем, чтодля разных типов полипептидных цепей рецепторов характерен определенный сигнальный аппарат, состоящий из тирозинкиназ, адапторных белкови транскрипционных факторов.В табл. 2.29 представлено 6 структурных вариантов цитокиновых рецепторов, из которых 5 отображено на рис. 2.50. Наиболее многочисленный тип —цитокиновые гемопоэтиновые рецепторы. Для их внеклеточных доменовхарактерно наличие 4 остатков цистеина и присутствие последовательности, содержащей остатки триптофана и серина — WSXWS. Домены семействафибронектина, содержащие 4 остатка цистеина, составляют основу рецепторов интерферонов.
Характерная черта доменов, образующих внеклеточную часть рецепторов семейства TNFR, — высокое содержание остатковцистеина («богатые цистеином домены»). Эти домены содержат 6 остатковцистеина. Группа рецепторов, внеклеточные домены которых относят ксуперсемейству иммуноглобулинов, включает две группы — рецепторы дляIL-1 и несколько рецепторов, цитоплазматическая часть которых обладаеттирозинкиназной активностью. Тирозинкиназная активность свойственнацитоплазматической части практически всех ростовых факторов (EGF,PDGF, FGF и т.д.). Наконец, особую группу образуют родопсиноподобныерецепторы хемокинов, 7-кратно пронизывающие мембрану, которые былиописаны выше (см.
раздел 2.3.2.2). Однако не все полипептидные цепирецепторов соответствуют этой классификации. Так, ни α-, ни β-цепирецептора IL-2 не относят к семействам, представленным в табл. 2.29(α-цепь содержит домены контроля комплемента). В основные группытакже не входят рецепторы IL-12, общая β-цепь рецепторов IL-3, IL-5, GMCSF и некоторые другие полипептидные цепи рецепторов.1992.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитетаТаблица 2.29. Классификация цитокиновых рецепторовНазвание группрецепторовЧисло внеклеточных доменовХарактеристикаЦитокинылигандыI. Гемопоэтиновыерецепторы2–74 остатка Cys и наличие последовательностиWSXWSIL-2, IL-3,IL-4, IL-5,IL-6, IL-7,IL-8, G-CSF иGM-CSF, EPOII.
Рецепторы интерферонoв1–24 остатка CysIFNα, IFNβ,IFNγ, IL-10III. Рецепторы фактора некроза опухоли1При взаимодействии слигандами образуюттримерTNFα ,лимфотоксин αIV. Рецепторы интерлейкина-13IL-1, IL-18Внеклеточные доменысуперсемейства иммуноглобулинов, внутриклеточный (TIR) сходен с TIRдоменом TLRV. Иммуноглобулиноподобные рецепторы5Внеклеточные домены — M-CSF, SCFсуперсемейства иммуно- (c-kitL), Flt3Lглобулинов, внутриклеточные — тирозинкиназыVI. Рецепторы хемокиновVII. ДругиеВнеклеточныедоменыотсутствуютОбычно 1ccwccwsxwsРодопсиноподобныерецепторы, 7-кратно пронизывающие мембрану.Связаны с G-белкомХемокиныРазличные типы структурыIL-2, IL-15,TGFβccccКласс IКласс IIРецепторыРецепторыгемопоэтинов интерферонов(рецепторыбольшинстваинтерлейкинов:2,3,4,5,7,9,13,15 и т.д., а такжеGM:и G:CSF)Класс IIIРецепторысемействаTNFКласс IVIg:Подобныерецепторы(рецепторыIL:1, SCF,M:CSF)Рис.
2.50. Основные типы цитокиновых рецепторовРецепторыхемоксинов200Глава 2. Врожденный иммунитетIL:2αIL:2IL:2Jak3γJak1βKd=10:8 MαJak3Kd=10:9 MγJak1βKd=10:10 MРис. 2.51. Разновидности рецепторов для IL-2. Связь аффинности с субъединичнымсоставом. Указаны цепи (α, β, γ), лиганд (IL-2) и Jak-киназы, связанные с полипептидными цепямиПрактически все цитокиновые рецепторы (кроме иммуноглобулиноподобных, обладающих киназной активностью) состоят из нескольких полипептидных цепей. Нередко разные рецепторы содержат общие цепи. Наиболееяркий пример — γ-цепь, общая для рецепторов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15,IL-21, обозначаемая как γ(с). Дефекты этой цепи играют важную роль в развитии иммунодефицитной патологии (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
