Синтез и исследование новых амфифильных соединений на основе производных 3, 7-диазабициклононана (1105713), страница 7
Текст из файла (страница 7)
После обработкиреакционной смеси и очистки с помощью колоночной хроматографии выходсоединения 20 составил 36%.4181920В литературе описан классический вариант восстановления кетона 4 поКижнеру-Вольфу с разложением гидразона 18 путем сплавления с твердойщелочью. Разложение гидразона 18 осуществлено нами с высоким выходом третбутилатом калия в относительно мягких условиях.
Положительным является то,что в ходе реакции не образуется вода, и, следовательно, не идет обратная реакциягидролиза гидразона до кетона. Интересно, что разложение гидразона третбутилатом калия в ДМСО приводит к соответствующему спирту, поэтому вкачестве растворителя выбрали толуол.3.1.3. Синтез 3,7-диалкил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановКак обсуждается в литературном обзоре (см. стр. 13), основным способомсинтеза 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов 21, 22 является реакцияМанниха:21: R=C12H2522: R=C16H3354Реакция Манниха является удобным одностадийным методом синтеза.Однако ее существенный минус, как уже говорилось выше, заключается вобразовании большого количества побочных продуктов, причем их количествовозрастает по мере увеличения длины и разветвленности алкильных радикалов[43].
Так, при R=CH3 выход целевого биспидина в условиях реакции Маннихасоставляет 40% [40, 67]; при R=t-Bu выход падает до 6% [39]. Работа [43]посвящена вопросу увеличения выхода N,N'-диалкилзамещенных биспидинов 21,22 в реакции Манниха.В литературе отсутствует информация по использованию в таком вариантереакции Манниха алифатических аминов с числом атомов углерода большечетырех.Проанализировав все эти данные, мы выбрали следующий метод синтезасоединения 21.21Выделение из многокомпонентной реакционной смеси целевого продукта 21представлялособойнетривиальнуюзадачу.Намибылиподобраныхроматографические системы для идентификации и выделения данного классасоединений на пластинках ALUGRAM® SIL G/UV254 , Silica gel 60 F254, силикагеле.Также удалось по данным ПМР зафиксировать образование в реакционной смесиосновного побочного продукта – 1-додецил-3,5-динитропиперидина [43].Первыеопытыпозволилинамвыделить3,7-дидодецил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан 21 с выходом 1,2%.
Оптимизация условий реакциипозволила повысить выход продукта 21 до 5,3% (см. табл. 4).55Таблица 4. Разработка условийдиазабицикло[3.3.1]нонана 21.синтеза3,7-дидодецил-1,5-динитро-3,7Время№ опытаРастворительрН1MeOH/H2O9-100,30,6%2iPrOH/H2O9-1031,2%3iPrOH/H2O7-865,3%кипячения, чВыходИз данных, представленных в таблице 4, видно, что наилучший выходцелевого продукта 21 был получен при использовании водного раствораформальдегида при рН реакционной смеси 7-8 и кипячении в течение 6 часов.Дальнейшее увеличение времени кипячения в изопропаноле приводило кснижению выхода 21.Строение 3,7-дидодецил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана 21 былоподтверждено данными1Н и13С-ЯМР, ИК-спектров, состав – даннымиэлементного анализа.
В 1Н-ЯМР-спектре наблюдается 2 дублета, соответствующихАВ-системе метиленовых протонов биспидинового фрагмента, причем аксиальныепротоны сдвинуты в более сильное поле по сравнению с экваториальными (рис. 5).Эти данные свидетельствуют о существовании быстрого равновесия между КВ иВК формами [124].
В противном случае наблюдались бы 4 дублета. Кроме того, вспектре присутствуют характерный синглет мостиковой метиленовой группы (2.69м.д.), а также все протоны, соответствующие алкильным радикалам.В спектре13C-ЯМР наблюдаются 3 характерных синглета, относящиеся катомам углерода биспидинового каркаса [124]: 84.75 м.д. (С-1,5), 59.00 м.д., 56.25(С2,С4,С6,С8) (рис. 6):56Рисунок 5. Спектр1Н-ЯМР3,7-дидодецил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонана 21.Рисунок 6. Спектр13С-ЯМР 3,7-дидодецил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонана 21.Для1,5-динитро-3,7-дитридецил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана23мырешили разработать альтернативную схему синтеза, основанную на получениисвободного 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана 24 и его последующемалкилировании тридецилбромидом.Свободный 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан 24 был получен пометодикам, приведенным в работах [40, 43].1,5-Динитро-3,7-ди-трет-бутил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан 30 синтезировали по реакции Манниха кипячением в течение 4 дней смеси нитрометана, третбутиламина и параформальдегида в ледяной уксусной кислоте и метаноле [39]:5730Биспидин 30 был получен с выходом 6%, совпадающим с выходом политературным данным [39].
Строение полученного соединения подтвержденоданнымиПМР-спектра, температура плавления совпадает с литературнымиданными.Свободный 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан 24 получали из 1,5динитро-3,7-ди-трет-бутил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана30поддействиемконцентрированной бромоводородной кислоты с последующей обработкойполучившегося гидробромида водным раствором щелочи, выход в данной реакциисоставил 72%.3024Строение полученного свободного основания 24 подтверждено данными 1НЯМР спектра, температура плавления совпадает с литературными данными.Поскольку в литературе нет данных по алкилированию 1,5-динитро3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, мы воспользовались методикой, разработаннойранее в нашей лаборатории для алкилирования 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9онов [125]. Реакцию проводили в абсолютном ацетонитриле, для связыванияобразующейся бромоводородной кислоты использовали поташ.242358Варьируя время проведения реакции и температуру, мы установили, чтореакция проходит полностью при кипячении и интенсивном перемешивании втечение 12 часов с выходом 40%.Строение1,5-динитро-3,7-дитридецил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанаподтверждено данными 1Н и1323С – ЯМР и ИК-спектров, состав – даннымиэлементного анализа.Следует отметить, что, хотя общий выход целевого соединения 23 оказалсяблизокквыходупореакцииМаннихадля3,7-дидодецил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана 21, выделение соединения 23 из реакционной смесина последней стадии довольно просто.
Этот метод может быть альтернативным вотсутствие соответствующего амина с длинным алкильным радикалом.Мы исследовали возможность получения 3,7-дигексадецил-1,5-динитро3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана 22 по методике, аналогичной для получениясоединения 23. Однако образования целевого продукта зафиксировано не было,что, по-видимому, связано с большой длиной алкильного радикала. Поэтому длясинтеза 3,7-дигексадецил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана 22 нами былаиспользованаметодика,отработаннаядля3,7-дидодецил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана 21.22После кипячения реакционной смеси в изопропаноле в течение 15 часов,обработки и очистки с помощью колоночной хроматографии был выделен 3,7дигексадецил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан22свыходом1,2%.Строение целевого продукта было подтверждено данными 1Н и 13С–ЯМР спектров,ИК-спектров, состав – данными элементного анализа.593.1.4.
Синтез1,5-диметил-3,7-дипентадецил-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан-9-олаПолученные ацильные производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оноввосстанавливались различными способами [126-127]: боргидридом натрия вприсутствии иода (NaBH4-I2), алюмогидридом лития (LiAlH4). Наилучшиерезультаты были получены при восстановлении соединений 8 боргидридом натрияв присутствии брома (NaBH4 -Br2) по методике, приведенной в [128].831Соединение 31 интересно тем, что конформация КВ может быть у негозакреплена водородной связью гидроксильной группы в положении 9 с атомомазота 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового каркаса.
По литературным данным [77]аналоги соединения 31 в неполярных растворителях, в том числе и в хлороформесуществуют в конформации КВ. В спектре 1H-ЯМР (растворитель CDCl3) протоныбиспидинового каркаса характеризуются четырьмя дублетами при 3.05, 3.08, 3.26 и3.29 м.д., α-протоны алкильных заместителей характеризуются триплетами при3.40 и 4.03 м.д., β-протоны – мультиплетами при 1.69 и 1.88 м.д., протон >CH-OHдает сигнал 4.41 м.д. (рис.7).
Такой спектр возникает из-за несимметричнойструктуры молекулы 31.В ИК-спектре 1,5-диметил-3,7-дипентадецил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан9-ола 31 имеется полоса 2930 см-1.60Рисунок 7. Спектр 1Н-ЯМР 1,5-диметил-3,7-дипентадецил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ола 31.3.2. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ АМФИФИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НАОСНОВЕПРОИЗВОДНЫХ3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАНАНАЛИПОСОМАЛЬНУЮ МЕМБРАНУОдной из успешных стратегий обеспечения контролируемого увеличенияпроницаемости липосом является встраивание в липидный бислой амфифильныхсоединений, способных изменять конформацию под действием внешних факторов(рН, комплексообразование, температура, облучение, полярность растворителя) итем самым вызывать изменение в структуре бислоя, образование в нем пор (аиногда и его разрушение) и высвобождение инкапсулированных веществ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
