Синтез и исследование новых амфифильных соединений на основе производных 3, 7-диазабициклононана (1105713)
Текст из файла
МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА, ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ ИОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙУНИВЕРСИТЕТ имени М. В. ЛОМОНОСОВАХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТКАФЕДРА ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИНа правах рукописиУДК 541.63ВЕРЕМЕЕВАПолина НиколаевнаСИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ НОВЫХ АМФИФИЛЬНЫХСОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАНА02.00.03 – Органическая химияДиссертация на соискание ученой степеникандидата химических наукНаучный руководитель:в.н.с., к.х.н. В. А. ПалюлинМОСКВА – 20142ОГЛАВЛЕНИЕ1. Введение2. Обзор литературы2.1. 3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонаны в современной научной литературе2.2.
Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов2.2.1. Синтез незамещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов2.2.2. Синтез замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов2.2.2.1. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов из 4-пиперидонов2.2.2.2. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов на основе конденсации кетонов, имеющих ,-активированныеметиленовые группы, с альдегидами и первичными аминами2.2.3. Синтез 1,3-диазаадамантанов, как исходных соединений длясинтеза 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов2.2.4.
Реакции раскрытия цикла 1,3-диазаадамантанов,приводящие к производным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов2.3. Реакции 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов и их производных2.3.1. Реакции по карбонильной группе2.3.2. Реакции по свободным NH-группам2.4. Комплексообразующие свойства 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанови их производных2.5. Конформационный анализ 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов2.5.1. Производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов,существующие предпочтительно в конформации кресло-кресло2.5.2.
Производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов,существующие предпочтительно в конформации кресло-ванна2.6. Способы доставки лекарственных веществ к биологическим мишеням2.7. Липосомы2.7.1. Липосомы как модель биологической мембраны2.7.2. Липосомы как системы направленной доставкилекарственных средств2.7.3. Использование липосом в косметологиии охране окружающей среды3. Обсуждение результатов3.1.
Синтез новых амфифильных соединений на основепроизводных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана3.1.1. Синтез 3,7-диацил-1,5-диметил3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов3.1.2. Синтез производных 3,7-диалкил-1,5-диметил3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она3.1.3. Синтез 3,7-диалкил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов4557888111417181819202123263033333538404345495333.1.4. Синтез 1,5-диметил-3,7-дипентадецил3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ола3.2. Исследование влияния амфифильных соединений на основепроизводных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанана липосомальную мембрану3.2.1. Определение размера и электрофоретической подвижностилипосом, модифицированных производными 3,7диазабицикло[3.3.1]нонана3.3. Исследование проницаемости липосом, модифицированных3,7-диалкил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онами3.4.
Исследование проницаемости липосом, модифицированных3,7-диалкил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанами3.5. Исследование проницаемости липосом, модифицированных3,7-диалкил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаном и3,7-диалкил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-олом3.6. Исследование проницаемости липосом, модифицированных3,7-диацил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онами4. Экспериментальная часть4.1. Синтез исходных соединений4.2. Синтез 3,7-диацилпроизводных1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она4.3. Синтез 3,7-диалкилпроизводных1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она4.4. Синтез 3,7-диалкилпроизводных1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов4.5. Формирование модифицированных липосоми изучение их проницаемости при различных рН5. Выводы6.
Список литературы596061667379808484929710010310810941. ВВЕДЕНИЕИсследования в области систем адресной доставки лекарств – быстроразвивающееся направление во всем мире. Липосомальные системы доставкипозволяют улучшить фармакокинетические и фармакодинамические профилитерапевтической полезной нагрузки и обеспечивают более низкую системнуютоксичность лекарств по сравнению со свободным препаратом. Для повышениятерапевтическоговоздействияинкапсулированногобиологическиактивноговещества (БАВ) поверхность липосом модифицируют так, чтобы вытекание БАВпроисходило в области его целевой доставки.Одной из успешных стратегий обеспечения контролируемого увеличенияпроницаемости липосом является встраивание в липидный бислой амфифильныхсоединений, способных изменять конформацию под действием внешних факторов(рН, комплексообразование) и тем самым вызывать изменения в структуре бислоя,образование в нем пор и, в конечном счете, его разрушение.
Нами предложены вкачестве перспективных соединений для модификации липосом производные 3,7диазабицикло[3.3.1]нонана.Целью настоящей работы являлся синтез липидоподобных амфифильныхсоединений на основе 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, способных встраиваться влипосомальную мембрану, претерпевать конформационные перестройки придобавлении водного раствора соли двухвалентной меди и протонировании, темсамым повышая проницаемость липидного бислоя, что обеспечивает управляемоевыделение веществ, находящихся во внутреннем объеме липосом.Таким образом, представленное исследование является актуальным как вплане практического применения – создания прототипов средств адреснойдоставки лекарственных веществ, так и в плане фундаментальных исследований,поскольку липосомы представляют собой модель для изучения клеточноймембраны, и исследование управляемых процессов, происходящих в липидномбислое, вызывает повышенный интерес.52.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ2.1. 3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонаны в современной научной литературеВсовременнойнаучнойлитературе3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны(биспидины) и их производные занимают весьма заметное место. Благодаряуникальным химическим свойствам этот класс соединений находит в последнеевремя широкое практическое применение, приведем лишь несколько примеров.Так, в работе [1] производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов рассматриваются вкачестве положительных модуляторов никотиновых ацетилхолиновых рецепторовnAChRs, так как являются их селективными агонистами.
Авторами проводилоськомпьютерное моделирование для большой выборки соединений, содержавшихбицикло[3.3.1]нонановый каркас, среди которых стоит отметить соединения 1а-в,показавшие высокие значения EC50. Биологические исследования на крысахподтвердили улучшение памяти при введении данных соединений.OHN()nNR1а-в1а: n=0, R=Et, 1б: n=1, R=Me, 1в: n=1, R=EtЖесткость каркаса, необходимые геометрические параметры и строгаяориентация заместителей при атомах азота в параллельных плоскостях у 3,7диацил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оновсделалиэтисоединенияэффективными положительными модуляторами также AMPA-рецепторов, чтопозволило разрабатывать на их основе средства для лечения нейродегенеративныхрасстройств [2].В работе [3] 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан использовался как каркас приразработкеэффективныхпротивовирусныхсредств.Былисинтезированыпроизводные биспидина, сопряженные с аминокислотами, и показано, что введениеаминокислотсгидрофобнымизаместителямиприводиткпроявлениюантивирусной активности по отношению к вирусу японского энцефалита JEV.Полученные результаты обеспечат новую платформу для создания эффективных6ингибиторов JEV и, возможно, других флавивирусов.
Биспидиновый каркас былвыбран из-за жесткости и высокой гидрофобности молекулы, что делаетвозможным взаимодействие с гидрофобными полостями оболоченных вирусныхбелков. Авторы полагали, что биспидиновый каркас как спейсер способенпридавать аминокислотным остаткам строгую геометрическую направленность,что должно приводить к заданным взаимодействиям с белком по аналогии соструктурами, рассмотренными в статье [4]. Биологические эксперименты былипроведены для соединений 3, 4, синтезированных из 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана2,ипоказано,заместителямичтомогут3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаныслужитьмолекулярнымсаминокислотнымикаркасомдляразработкиэффективных препаратов против вирусов энцефалита.HNNHOONONHNNH3OOOOONHNH2OHNNHOOONONHON4NHOOОлигоядерные комплексы переходных металлов, способные к получениюфотоиндуцированной энергии или переносу электрона, привлекают большойинтерес.
Благодаря таким фотофизическим свойствам, как долгое возбужденноесостояние и высокие квантовые выходы люминесценции, многие из подобныхисследованийпосвященысистемам,содержащимкомплексRu(II)-полипиридиловый фрагмент как светочувствительный компонент, и поэтомуизучение фундаментальных внутримолекулярных процессов переноса энергии с7комплексов Ru(II) привлекло значительное внимание. Центральная проблема вэтой области заключается в поиске металлических комплексов с высокойстабильностью по отношению к фоторазложению и высокой реакционнойспособностью. В работе [5] были синтезированы биядерные комплексы Ru(II)Fe(II) и Ru(II)-Cu(II) с биспидиновыми лигандами; электрохимические ифотофизическиеисследованияпоказывают,чтобипиридин-замещенныегетеробиядерные комплексы [(бипиридин)2-Ru(μ-L3)Cu(NCCH3)](PF6)4 на основебиспидина проявляют высокую фотокаталитическую активность в реакцииазиридинирования стирола.Биспидины нашли также широкое применение в качестве лигандов длякомплексообразования с катионами ряда металлов Fe (II), Cu (II) и др.
[6,7,8] имножество других применений.2.2. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановБольшинство методов синтеза 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов (тривиальноеназвание — биспидины) 5 можно разделить на 5 основных групп (схема 1).Схема 1. Методы синтеза 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.8I — синтез биспидинов по реакции Манниха из карбонильных соединений иалифатических аминов;II — синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов из 4-пиперидонов;—кислотныйгидролизпроизводныхнитриловкарбоновыхкислот,восстановление и, в некоторых случаях, алкилирование (или ацилирование споследующим восстановлением) полученных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов;IV — циклизация 3,5-бифункциональных производных пиперидина;V — раскрытие цикла 1,3-диазаадамантанов.2.2.1.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
