Синтез и исследование новых амфифильных соединений на основе производных 3, 7-диазабициклононана (1105713), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Способы доставки лекарственных веществ к биологическим мишенямНаучные исследования и разработка инновационных систем доставкилекарств – быстро развивающееся направление во всем мире. Эта тенденция будетусиливаться в будущем, так как требуется повышение эффективности новыхлекарств. Чтобы удовлетворить этот спрос, лекарственные формы многих хорошоизвестных и эффективно применяемых лекарств будут изменены благодаряразработке новых систем их доставки, приводящей к оптимизации терапииразличных заболеваний.Одним из важных аспектов недавно получившей развитие областинаномедицины является применение систем доставки лекарств с помощьюнаночастиц.
Нанотехнологии в качестве научной основы для создания системдоставки весьма перспективны [91].На количество лекарства в нанопрепарате влияют такие факторы, как способприготовления, добавки, природа препарата и полимеров, их растворимость и рН.Высвобождение препарата из коллоидных носителей зависит как от типа носителя,так и метода приготовления. Высвобождение обычно происходит по следующиммеханизмам: десорбция с поверхности, диффузия через матрицу или стенку, атакже путем разрушения матрицы.Доксорубицин (DOX) представляет собой хорошо известный антибиотикантрациклинового ряда, который показал большую эффективность против рядановообразований, в том числе острых лимфобластных и миелобластных лейкозов,злокачественной лимфомы мягких тканей и саркомы костей, злокачественныхопухолей молочной железы, яичников, предстательной железы, мочевого пузыря,желудка и бронхогенной карциномы.Однако это противоопухолевое лекарственное средство имеет нескольконедостатков, таких как низкая селективность по отношению к опухолевым клетками высокая кардиотоксичность.
Таким образом, важно было разработать новыесистемы доставки доксорубицина с избирательной направленностью на раковыеклетки и свести к минимуму его кардиотоксичность. В работе [92] показано, что наякоре фолиевой кислоты (FA) в жесткую капсиду вируса огуречной мозаики(CMV) загружается значительное количество доксорубицина:31Сконъюгированныебылиохарактеризованыассоциатысфолиевойиспользованиемкислоты-доксорубицина-CMVэлектронноймикроскопиииэксклюзионной хроматографии.
CMV предлагается как новый способ дляизготовлениянаноразмерныхтранспортныхсредствдоставкилекарств.Сопряжение с фолиевой кислотой позволяет вирусным капсидам выборочноувеличить выход доксорубицина в области нахождения раковых клеток и усилитьпротивоопухолевый эффект при раке яичников. Это означает, что такие системыможно рассматривать как системы адресной доставки химиотерапевтическогосредства, преимуществом которой является избирательность и, как следствие,уменьшение кардиотоксичности.Плохо растворимые в воде лекарственные препараты часто характеризуютсянизкой биодоступностью и неустойчивой моделью всасывания в клиническихисследованиях. Поиск путей повышения растворимости лекарственных средствявляетсясегодняпромышленности.однойизСпособностьосновныхпроблемблок-сополимерныхвфармацевтическоймицеллувеличиватьрастворимость гидрофобных молекул вытекает из их уникальной структуры исостава.
Мицелла состоит из гидрофобного ядра, окруженного пространственностабилизированной гидрофильной короной. Ядро служит резервуаром, в которыймогут быть заключены молекулы гидрофобного лекарства с помощью химических,физическихили электростатическихвзаимодействий. Помимо растворениягидрофобных препаратов, блок-сополимерные мицеллы могут также доставлятьсвое содержимое к определенной ткани как пассивным, так и активным способом.Предпосылками для успешной доставки лекарственных препаратов являютсядлительное время циркуляции in vivo и адекватное сохранение препарата внутриносителя [91].
Полимерные мицеллы, которые образуются при самосборке32амфифильных макромолекул, могут выступать в качестве солюбилизаторов длядоставки плохо растворимых в воде лекарственных препаратов [93]:В частности, в вышеприведенном исследовании обсуждаются полимерныемицеллы для доставки плохо водорастворимых лекарственных средств, особеннопри пероральной доставке и в терапии рака.
Некоторые композиции полимерныхмицелл, построенные на основе противораковых агентов, дошли до стадииклинических исследований, некоторые коммерчески доступны.Интересное исследование было представлено в работе [94]. Авторамиизучались аптамер-модифицированные системы доставки нанолекарств. Аптамерымогут связывать широкий спектр биомедицинских белков. Несмотря на то, чтоаптамеры восприимчивы к нуклеаз-опосредованной деградации и неспособнылегко проникать через биологические барьеры, конкретные модификации могутбыть реально применимы. Аптамеры являются одноцепочечными ДНК или РНКолигонуклеотидами, которые могут связывать широкий спектр соответствующихбиомедицинских молекул, таких как белки, наркотики, небольшие молекулы.Аптамеры могут служить либо биологическими препаратами, либо контейнерамидля транспорта лекарств.В работе [95] рассматриваются наночастицы на основе полисахаридов,синтезированных из хитозана и декстрансульфата.
Введение кватернизованныхгрупп повышает растворимость в воде хитозана, что уменьшает потери белковыхпрепаратов при прохождении желудочно-кишечного тракта.В следующем разделе подробно рассматриваются липосомы. Сегодня ониявляются очень полезным инструментом в различных научных исследованиях в33области физики, биофизики, химии, в частности, коллоидной химии, биохимии ибиологии. Технологии, использующие липосомы для доставки активных молекул кместу действия, считаются на сегодняшний день наиболее передовыми.
Липосомыпоказали огромный терапевтический потенциал в качестве носителей полезныхвеществ и доставки их к месту назначения, что привело к несколькимлипосомальнымформулам,разработаннымдляклиникииклиническихисследований с целью лечения рака [96]. Липосомальные системы доставкилекарств позволяют улучшить фармакокинетические и фармакодинамическиепрофили терапевтической полезной нагрузки и обладают более низкой системнойтоксичностью по сравнению со свободным препаратом.2.7. Липосомы2.7.1.
Липосомы как модель биологической мембраныЛипосомы (от греч. lipos - жир и sоma - тело) (липидные везикулы),искусственно получаемые частицы, которые образованы одним или несколькимиконцентрическими замкнутыми липидными бислоями; внутренний водный объемлипосом изолирован от внешней среды.В зависимости от размера частиц и числа образующих их липидных слоевразличают следующие липосомы: 1) малые моноламеллярные, образованныеодиночным липидным бислоем (диаметр 20-50 нм); 2) крупные моноламеллярные,образованные также одиночным бислоем (диаметр 50-200 нм и выше); 3)многослойные (мультиламеллярные), насчитывающие до нескольких десятков идаже сотен липидных бислоев (диаметр до 5000-10000 нм). Для приготовлениялипосом обычно используют фосфолипиды. Липосомы широко используют вкачестве модельных систем при изучении принципов молекулярной организации имеханизмов функционирования биологических мембран.
Они пригодны для34изучения пассивного транспорта ионов и малых молекул через липидный бислой.Изменяя состав липидов в липосомах, можно направленно менять свойствамембран. Включением мембранных белков в липидный бислой получают такназываемыепротеолипосомы,которыеиспользуютдлямоделированияразнообразных ферментативных, транспортных и рецепторных функций клеточныхмембран.
Липосомы используют также в иммунологических исследованиях, вводяв них различные антигены или ковалентно присоединяя к липосомам антитела.Они представляют собой удобную модель для изучения действия на мембранымножества лекарственных средств и других биологически активных веществ. Вовнутренний водный объем липосом можно включать лекарства, пептиды, белки инуклеиновые кислоты, что создает возможность практического применениялипосом в качестве средства доставки разных веществ в определенные органы иткани [97, 98].Согласно современным представлениям, биомембрана состоит из текучегофосфолипидного бислоя и погруженных в него свободно диффундирующихбелков. Более подробно структура мембраны представлена в работах [97].Липидный бислой представляет собой систему, составленную из амфифильныхмолекул. Толщина липидной мембраны составляет около 40 Ǻ [99, 100] и зависитот длины жирных хвостов, составляющих бислой липидов.
Гидрофильные частимолекул ориентированы в водную фазу и сильно гидратированы. Гидрофобныеобласти липидов объединяются в неполярную фазу. Области глицериновыхостатков формируют узкую зону, отличающуюся по свойствам как от гидрофобнойобласти, так и от области полярных головок:35Самые часто встречающиеся липиды – это фосфатидилхолин (ФХ) 84,фосфатидилэтаноламин (ФЭ) 85, фосфатидная кислота (ФК) 86:2.7.2. Липосомы как системы направленной доставки лекарственных средствВнастоящеевремянаправленнаядоставкалекарственныхсредств,включенных в липосомы, вызывает повышенный интерес.
В связи с этим важнойзадачей является стабилизация липосом, а также регулирование под действиемвнешних факторов стабильности липосом. В работе [101] обсуждаются транс-2аминоциклогексанолы, как pH-чувствительные конформационные переключатели вамфифильных липидах. Протонирование подобных соединений приводит кобразованию сильной водородной связи между амино- и гидроксигруппой, приэтом обе группы занимают экваториальное положение. В соединении 87 трансдодецилоксикарбонильныеморфолиноваяпротонированияигруппыгидроксигруппаимеют–аксиально-экваториальноеэкваториальнуюаксиальнуюориентацию,ориентацию.переключениеПослеморфолиновойигидроксигрупп вынуждает обе эфирные группы занять аксиальные позиции.
Такимобразом, радикально увеличивается расстояние между липидными хвостами, чтоприводит к разрушению липосом и высвобождению инкапсулированного в нихвещества. В работах [102-104] на основании анализа ЯМР -, флуоресцентных и УФспектров, а также данных электронной микроскопии предложен механизм рНиндуцированногоувеличенияпроницаемостилипосом.Происходящееприпротонировании переключение сложноэфирных групп в аксиальное положениеувеличивает расстояние между ними. Искажение, особенно значительное в36ближайшейкциклогексановомукольцуобласти,вызываетувеличениепроницаемости липидного бислоя:87Также было исследовано влияние конформационного перехода соединения88 напроницаемость липидного бислоя[105]. Амфифильные транс-3,4-бис(ацилокси)-1-бензилпиперидины, способные к конформационному (флип) рНпереключению, были предложены в качестве нового типа рН-чувствительныхлипосом (флипосом).изменениеконформационный переходразмера и зарядаразделение липидной фазы,88проницаемость липидных бислоевБолеедетальнаяиподробнаяинформацияпорН-чувствительнымконформационным переключателям в амфифильных липидах представлена вработе [106].Липосомы нашли широкое применение в области фармацевтики, косметики,при производстве продуктов питания, в химии и биомедицине.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
