Синтез и исследование новых амфифильных соединений на основе производных 3, 7-диазабициклононана (1105713), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Синтез незамещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановВпервые синтез незамещенного биспидина 2 был проведен Больманом сколлегами путем каталитического гидрирования 3,5-дицианопиридина 6 на никелеРенея под давлением. Биспидин 2 был выделен и охарактеризован в видедипикрата 9. Мононитрил 7 в этих же условиях легко превращался воксобиспидин 8, который при восстановлении LiAlH4 образует биспидин 2 10].Авторы [11] получили озонированием цитизина 9 2-оксобиспидин 8, который далеебыл восстановлен в биспидин 2.2.2.2.
Синтез замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов2.2.2.1. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов из 4-пиперидоновЗамещенные3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанывпервыебылиполученыМаннихом из 4-пиперидонов. Исследуя взаимодействие диметилового эфира 2,6дизамещенной-4-пиперидон-3,5-дикарбоновой кислоты 10 с метиламином и9формальдегидом, Манних с коллегами осуществили синтез диметиловых эфиров3,7-диалкил-2,4-дифенил- и 3,7-диалкил-2,4-диметил-9-оксобиспидин-1,5-дикарбоновых кислот 11, 12 [12,13]:В 1967 г. Дуглас и Ратлифф [14] решили использовать 1-метил-4-пиперидон 13 вконденсации Манниха. Взаимодействием соединения 13 с формальдегидом иалкиламинами они синтезировали ряд 3-метил-7-алкил-9-оксобиспидинов 14:Выход целевого продукта 14 составлял 45-55%.
Кето-группа оксобиспидина 14была успешно восстановлена в метиленовую по Кижнеру-Вольфу в модификацииХуан-Минлона с образованием 3-метил-7-алкилбиспидинов 15. В работe [15] этареакция изучена более подробно и было показано, что для 3,5-незамещенных 4пиперидонов параллельно с биспидином 14 (R=Me) образуется значительноеколичество побочного продукта 16, подобную смесь продуктов разделяли реакциейс о-нитрофенилсульфенилхлоридом:131416В работе [16] использовали бензиламин в качестве амина, что привело куменьшению времени реакции и увеличению выхода основного продукта.10Соответствующие 3-алкилбиспидины 18 были получены с количественнымвыходом восстановлением соединений 17 [16], далее алкилированием илиацилированием были получены несимметричные 3,7-диалкилбиспидины 15, 19:171815:R1=Me, Et, Bu19:R2=H, Me, PhЗа последние 40 лет из пиперидонов-4 было получено большое количествосимметричных и несимметричных 3,7-диалкилбиспидинов 20а-п, представляющихинтерес как антиаритмические средства и как комплексообразующие соединения[17-28]:20а-пRR1Литература20аi-Pri-Pr[17]20бi-PrBn[17, 22, 23, 26]20вi-Pr4-(NO2)Benzoyl, 4-(NH2)Benzoyl,4-(F)BenzoylBenzoyl, Bn, 4-(Cl)Benzoyl[17, 25]20г[17]20дBnBn[18, 19]20еMen-Hexyl, Bn[18]20жi-PrPh-ethyl[18]20зBn4-(CH3O)Bn, 3-(CH3O)Bn, 4-[20]1120иMe(NO2)Bn, 4-(CH3)Bn, 3-(OH)Bn,4-(Cl)BnCHPh2[21]Bn[22, 25]20к20л-CH2-2-Py-CH2-2-Py[23]20мMeCH(Me)Ph[24]20нCH(Me)PhCH(Me)Ph[24]20оBn[26, 27]20пi-Pr4-(NO2)Benzoyl, 4-(NH2)Benzoyl,4-(F)Benzoyl, 4-(Cl)Benzoyl, 2(CH3O)Benzoyl, 4-(CH3)Benzoyl,4-(CN)Benzoyl, 4-(CH3O)Benzoyl,3-(NH2)BenzoylCH2-C6H2-3,4,5-(OCH3)3[28]2.2.2.2.
Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов на основе конденсациикетонов, имеющих ,-активированные метиленовые группы, с альдегидами ипервичными аминамиОбщим методом получения N,N'-ди (алкил, бензил) биспидинов 21 являетсяреак-цияМанниха[29]-конденсациякетоновс,-активированнымиметиленовыми группами с алифатическими, ароматическими альдегидами ипервичными аминами:21: R=Alk, Ar, Hetaryl;R1=Bn, Alk, (CH2)nOHПри взаимодействии различных аминов с параформом и дибензилкетоном схорошимивыходамибылиполучены3,7-дизамещенные-1,5-дифенил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны 22а-д, проявляющие антиаритмические свойства,(активность их уменьшается с ростом длины цепи заместителей при атомах ),однако соединения 22а-д являются токсичными [30-35]:1222а-дR122аЛитература22бMe, n-Pr, CH2Ph, [30]CH2CH2OHMe, tert-Bu[31, 32]22вCH(Me)Ph[33]22гMe,CH2Ph,CH2CH2CH2OH,CH(Ph)2, allyl,[34],22дCH(Me)CH(Ph)(OH), [35]CH2PhВ работах [34-37] использовали в качестве метиленовой компоненты диэтилкетондля получения 3,7-диалкил-1,5-диметил-9-оксобиспидинов 23:23: R=Me, Bn, tert-BuВработе[38]впервыебылаопробованаконденсациякетоновстриметилентриаминами 24, которые получали с количественными выходами привзаимодействии формальдегида и соответствующих алкиламинов при 0С.Нагреваниедиметиловогоэфираацетондикарбоновойкислотыстрифенилтриаминами в присутствии формальдегида в метаноле легко приводило кобразованию 3,7-диалкил-(фенил)-9-оксобиспидинов 25:132425Использование нитрометана в качестве метиленовой компоненты в реакцияхконденсации Манниха приводит к N,N-диалкилзамещенным 1,5-динитро-3,7диазабицикло[3.3.1]нонанам 26 [39, 40]:26: R=Me, tert-BuПолучаемыйтакимспособом1,5-динитро-3,7-ди-трет-бутил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан 26 использовался в работе [41] для синтеза 2,2дизамещенных 1,5-динитро-1,3-диазаадамантанов.
Предложенная схема включалав себя отщепление трет-бутильных заместителей соединения 26 под действиембромоводородной кислоты, дальнейшее получение свободного 1,5-динитро-3,7диазабицикло[3.3.1]нонана 28 и последующую циклизацию его с различнымикетонами с образованием соединений 29а-е:14ВRR1Выход, %29аHH9529бMeMe8329вMeEt9229гEtEt6429дPhH7129еNO2PhH70болеесовременныхработахдлясинтеза1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов предложено использовать 1,3-динитропропаны 30, таккак это способствует существенному повышению выхода целевого соединения иуменьшению количества побочных продуктов [42,43]:3031Кроме того, в работе [43] проанализировано влияние строения исходныхсоединений и условий реакции на строение и выход продуктов.
Существеннымфактором,влияющимнавыходцелевого1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана 31, является строение амина: при использованииметиламина выходы соответствующих диазабицикло[3.3.1]нонанов достигают 6070%, в то время как для моноэтаноламина и бензиламина составляют всего лишь10-20%.2.2.3. Синтез 1,3-диазаадамантанов, как исходных соединений для синтеза 3,7диазабицикло[3.3.1]нонановВ связи с тем, что для синтеза 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов широкоиспользуются 1,3-диазаадамантаны, рассмотрим методы их синтеза. По синтезу исвойствам гетероадамантанов, и, в частности, 1,3-диазаадамантанов, опубликованыобзоры [44,45].
Впервые такие соединения получила группа Больмана [9], затем15группыШтеттера[46]иГалиновского[47]путемреакции3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов с формальдегидом.Более удобным методом синтеза производных 1,3-диазаадамантана общейформулы 32 является аминометилирование соединений с двумя активнымиметиленовыми группами, формальдегидом (или альдегидами) и аммониевымисолями слабых кислот [30]:32В зависимости от заместителя в исходном кетоне условия проведенияреакции конденсации варьировались. В случае фенил- и фенилтиозамещенныхкетонов реакцию проводили в спирте при кипячении в течение 4-10 часов,конденсациюкетоновсфенилсульфонильнымигруппамипроводиливдиэтиленгликоле. В случае эфиров ацетондикарбоновой кислоты при кипячении вспирте выход целевого продукта составлял всего 5-6%, в то же время конденсацияв водной среде при выдерживании смеси исходных реагентов в течениедлительного времени при 20-22С позволяет увеличить выход до 17%.Нужно отметить, что при реакции дибензилкетона с параформом иформиатом аммония в среде различных спиртов (ROH) наряду с 5,7-дифенил-1,3диазаадамантан-6-оном было получено с выходом около 20% и соединение 33 [48:33Впервые в работах [49, 50] для получения 6-оксо-1,3-диазаадамантанов 32 изкетонов было предложено в качестве аминометилирующего агента вместо смесипараформа и ацетата аммония использовать гексаметилентетрамин (уротропин) 34.16При кипячении смеси кетона с уротропином в среде ледяной уксусной кислоты в нбутаноле происходит бурная экзотермическая реакция, приводящая к образованию5,7-диалкил-6-оксо-1,3-диазаадамантанов 32 (R=Alk,Ph):3432RMeEtn-Pri-PrMeMePhPhR1MeEtn-Pri-PrHn-PrPhHВозможная схема их образования представляется авторами работы [50,51]нижеследующим образом:17Реакция начинается с протонирования уротропина 34 и раскрытия егоциклическойструктуры,далеепроисходитприсоединениеобразовавшейсяэлектрофильной частицы 36 к енольной форме кетона с последующимотщеплением метиленимина и образованием интермедиата 39.
Затем происходитповторная электрофильная внутримолекулярная атака по енолу с образованиемкетона 42, далее следует отщепление аммиака и еще одно внутримолекулярноеприсоединение к енолу. Последняя электрофильная атака приводит к образованию5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она 32.Строгого доказательства механизма данной реакции не существует, так какпромежуточные соединения нестабильны и не могут быть выделены виндивидуальном состоянии.2.2.4. Реакции раскрытия цикла 1,3-диазаадамантанов, приводящие кпроизводным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановАминальный фрагмент 1,3-диазаадамантана отличается по своим свойствамот обычных аминалей и от аминального фрагмента уротропина, так как онустойчив к действию минеральных кислот и не разлагается в их присутствии дажепри нагревании.Атаке электрофила подвергается атом азота, и положительный зарядперемещается на атом углерода, по которому происходит атака имеющейся в среденуклеофильной частицы.Под действием хлорангидридов и ангидридов кислот, арилсульфохлоридов,азотистой кислоты, эфиров хлоругольной кислоты аминальный фрагмент 1,3диазаадамантана разрушается с образованием соответствующих производных - 3,7ди-(арилсульфо, нитрозо, карбалкокси, ацил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов 44-49[52-57]:18На сегодняшний день часто используемым способом получения незамещенного поатомамазота3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанаявляетсяацетилированиесоответствующих 1,3-диазаадамантанов с последующим кислотным гидролизомобразующихся ацетильных производных [52, 54, 58].2.3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
