Синтез и исследование новых амфифильных соединений на основе производных 3, 7-диазабициклононана (1105713), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Самые последние37материалы о липосомах фокусируются на внешних модификациях гидрофильнойповерхности липосом, как, например, полиэтиленгликолем (ПЭГ), чтобы достичьпродолжительного циркулирования в крови. Концепция ориентации липосом копухолевым сайтам соответствует концепции Эрлиха о «волшебной пуле»,предложенной им в 1906 году [107].Поверхность липосом может быть модифицирована с помощью различныхстратегий, чтобы наделить их множеством функциональных возможностей, в томчисле продолжительным присутствием в кровотоке, повышенным накоплением вткани-мишени, увеличением участия органелл в адресной доставке лекарств [108].В связи со свойствами ассоциированных с опухолью кровеносных сосудов,биомакромолекулыперемещаютсяичерезнаноразмерныеэндотелийсистемыкапилляров.доставкиРазмерлекарствзазоровлегкомеждуэндотелиальными клетками, выстилающими капилляры в опухоли, лежат вдиапазоне от 100 до 780 нм в зависимости от типа рака, в отличие от того, что втипичном нормальном эндотелии они составляют 5-10 нм [109].
Кроме того,солидные опухоли не имеют надлежащего лимфатического дренажа. Такимобразом, существует ограниченная циркуляция для вышедшей из сосудовмолекулы, в результате чего происходит накопление макромолекул и наночастиц вмикроокружении опухоли. Длительное присутствие в кровотоке позволяетувеличить время взаимодействия липосом с целевым объектом. ―Долголетие‖ вкрови достигается путем покрытия липосомы полимерами, такими, как ПЭГ,который эффективно скрывает их от поглощения ретикулоэндотелиальнойсистемой [110]:38В работе [111] для формирования защитного гидрофильного слоя,препятствующего распознаванию липосом клетками ретикуло-эндотелиальнойсистемы липосомы также предлагается покрывать ПЭГ.
Другим приемом,увеличивающим селективность доставки лекарств, является иммобилизация наповерхности липосом иммуноглобулинов и их фрагментов, а также специфичных копухолевым клеткам антител [111].2.7.3. Использование липосом в косметологии и охране окружающей средыОднослойные везикулы (80-250 нм), полученные из фосфатидилхолина (>80%), имеют высокое содержание линолевой кислоты. Они обеспечивают кожунезаменимыми полиненасыщенными жирными кислотами (витамин F), такжеявляются частью природного увлажняющего фактора (NMF). В клиническомисследовании было доказано, что эти липосомы имеют косметические свойства,такие как уменьшение морщин и увеличение гладкости кожи, они также проявляюттакие фармацевтические эффекты, как снижение высолов и лечение акне [112, 113].Первый косметический препарат, содержащий липосомы, был выведен на рынок в1987 году фирмой Dior (Capture). С этого времени различные липосомальныекомпозиции - включая спреи, гели, лосьоны, эмульсии, кремы, а также шампуни вышли на рынок.Липидные молекулы, от жиров до полярных липидов, являются одним изосновных ингредиентов практически в любой пище.
Так, например, лецитин идругие полярные липиды обычно извлекаются из питательных веществ, таких какяичные желтки или соевые бобы. Традиционно полярные липиды использовалисьдля стабилизации в системах вода-в-масле и масло-в-воде (в кремах), дляулучшения растворения различных «мгновенных» порошков в воде [114].Липосомы также применяются для сохранения сыров. Добавление нитратов всырое молоко для подавления роста спорообразующих бактерий в настоящее времяставится под сомнение как опасное для здоровья. Липосомы, локализованные вводных резервуарах между матрицами из казеина, способны сохранять сырнуюпродукцию [115].39Было показано, что при разливе нефти добавление различных бактерий спитательными веществами, инкапсулированными в липосомы, улучшает темпыдеградацииуглеводородов.Благодаряповерхностнымэффектамлипосомыспособны улучшить коагуляцию нефти.
Тестируется способность липосомдоставлять питательные вещества к разливам нефти для ускорения деградации[116].Липосомы, в мембране которых закреплены хелатирующие агенты, могутбыть использованы для удаления токсичных или радиоактивных металлов израстворов. Например, вода, загрязненная в ядерном реакторе, может быть очищенапутем добавления таких липосом, которые могутлегко осаждаться послесвязывания ими токсичных ионов.Таким образом, представляется актуальным использование липосом вкачестве контейнеров для иммобилизации БАВ.
Для повышения терапевтическойэффективности инкапсулированного БАВ поверхность липосом модифицируюттаким образом, чтобы высвобождение БАВ происходило в области его целевойдоставки. Выход БАВ из липосом инициируют различными способами, например,изменением температуры и рН среды, комплексообразованием.В настоящей работе нами разработаны методы получения липидоподобныхамфифильных соединений, способных встраиваться в липосомальную мембрану ипретерпевать конформационные перестройки прикомплексообразованиииизменении рН, тем самым повышая проницаемость липидного бислоя испособствуя высвобождению инкапсулированных веществ.403.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВНастоящая работа посвящена синтезу и исследованию взаимодействия слипиднымибислоями,построенныминаосновефосфатидилхолина,липидоподобных амфифильных соединений, относящихся к классу N,N‘дизамещенных производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана 1* с длиннымиалкильными или ацильными заместителями при атомах азота, а также изучениювлияния комплексообразования и изменения рН на проницаемость липосом,модифицированныхтакимисоединениями,идальнейшеевысвобождениеинкапсулированных веществ.1Как следует из литературного обзора, характерной особенностью рядапроизводных3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана,существующихвконформациикресло-ванна, является способность изменять конформацию под влияниемкомплексообразования с катионами двухвалентных металлов, а также припротонировании, например:Ранеевработах[101-106]былопоказано,чтоамфифильныеконформационные переключатели на основе транс-2-морфолиноциклогексанола 2_________________________________________*Нумерация соединений не совпадает с представленной в обзоре литературы.41и некоторых аналогичных соединений способны встраиваться в липидный бислойи претерпевать конформационные перестройки при изменении рН окружающеговодного раствора, что было использовано для управляемого увеличенияпроницаемости липидного бислоя при рН 5.2Нами был получен другой классмолекулярныхпереключателей-производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана с длинными заместителями приатомах азота.
При конформационном переходе КВ-КК (кресло-ванна в креслокресло)впроизводных3,7-диалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанадолжнопроисходить существенное движение как атомов алкильного радикала, так иатомов 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового каркаса. Диапазон рН, в котором могутидти конформационные перестройки, также может быть достаточно широким,поскольку его регулирование возможно с помощью заместителей в 3,7диазабицикло[3.3.1]нонановом фрагменте, влияющих на основность атомов азота.Кромеспособнытого,N,N‘-диалкилзамещенныепретерпеватьконформационные3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаныперестройкинетолькоприпротонировании, но и при образовании комплексов с катионами двухвалентныхметаллов.
Липосомы, модифицированные вышеуказанными производными 3,7диазабицикло[3.3.1]нонана могут, например, использоваться при лечении болезниВильсона, связанной с избытком катионов меди в организме [117-119].42Посколькулипидныебислои,модифицированныеамфифильнымипроизводными 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана до сих пор не изучались, первыйвопрос, который предстояло решить, был вопрос о самой возможности ипараметрахтакоговстраивания(оптимальноепроцентноесодержаниеиспользуемого амфифильного производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанав липидном бислое, оптимальная длина заместителя, буфер, температураполучения липидной пленки, продолжительность озвучиваний и температура приозвучивании). Для решения этой задачи были синтезированы 3,7-диацил-1,5диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны.Входеисследованияповстраиванию указанных соединений в липидный бислой вышеперечисленныепараметры были установлены.Второй задачей являлся выбор и синтез необходимых конформационныхпереключателей на основе производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана.Третьей важной задачей данной работы было исследование встраиванияполученных конформационных переключателей в липидный бислой на основефосфатидилхолина и изучение изменения проницаемости модифицированноголипидногобислояподдействиемтакихвнешнихфакторов,каккомплексообразование и изменение рН среды.
В качестве одного из классовконформационныхпереключателейбыливыбраныN,N‘-диалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны и N,N‘-диалкил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, которые по литературным данным в кристалле или рядерастворителейимеют конформациюКВ, а прикомплексообразованииснекоторыми катионами двухвалентных металлов и протонировании принимаютконформацию КК.Конформационные перестройки в таких соединениях должны приводить кизменению расположения в липидном бислое длинных алкильных радикалов и, какследствие, к увеличению его проницаемости.43С целью решения этих ключевых задач были синтезированы следующиепроизводные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана:3,7-диалкил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны, 3,7-диалкил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, 3,7-диацил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны и некоторые иханалоги.3.1.
СИНТЕЗ НОВЫХ АМФИФИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕПРОИЗВОДНЫХ 3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАНАСинтезпроизводных3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанасдлиннымиалкильными радикалами ранее не был описан в литературе. Известно, чтоувеличение длины и разветвленности алкильного радикала в аминах, вводимых вреакциюМанниха,частоиспользуемуюдляполучениясоединений3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового ряда, как правило, приводит к увеличениюколичества побочных продуктов и снижению выхода целевых соединений [16], чтои наблюдалось нами.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
